心血管遗传学领域迎来具有里程碑意义的一周，基因编辑领域传来重大消息：礼来公司的实验性疗法VERVE-102——一种单剂量PCSK9碱基编辑器，专为杂合子家族性高胆固醇血症(FH)和早发性冠状动脉疾病(CAD)患者设计——在早期研究中展示了持久的降胆固醇效果。虽然这一结果标志着体内基因编辑可能成为遗传性心血管疾病实用疗法的最强有力信号之一，但这仅仅是触及了影响全球人群胆固醇水平和心脏病风险的大量未表征基因变异的表面。
迄今为止规模最大的罕见变异与血液脂质关联研究可能为心脏病机制和临床见解提供路线图。在一项分析来自100多万人数据的《自然·遗传学》研究中，研究人员发现了数千个与胆固醇和甘油三酯(TG)水平相关的罕见编码变异，包括几个与冠状动脉疾病强烈相关的基因。这些发现可能加速血脂异常的精准药物开发，并改善家族性高胆固醇血症等遗传性脂质代谢疾病的诊断。
多样性与规模
家族性高胆固醇血症(FH)是由升高LDL-C的罕见突变引起的，会增加早发性冠状动脉疾病(CAD)的风险，这是全球早逝的主要原因之一。尽管他汀类药物和其他降脂疗法可以显著降低心血管风险，但FH仍然存在诊断不足和治疗不足的问题。许多与FH相关的变异具有可变的外显率，因此一些携带者病情严重，而另一些则症状较轻，这增加了疾病的复杂性。
随着基因筛查的扩展，准确的变异特异性风险评估变得越来越重要。大多数基因数据库偏向欧洲人群，使得在非欧洲人群中对致病变异进行分类变得困难。
为了填补这一空白，波士顿地区学术和医疗机构的研究团队在Satoshi Koyama医学博士的领导下，分析了百万退伍军人计划、英国生物银行和"All of Us"参与者的外显子测序和血液脂质数据(总胆固醇、LDL-C、HDL-C和TG)。超过23万名参与者来自历史上代表性不足的人群，使这项研究成为迄今为止开展的最多元化的大规模脂质遗传学研究之一。
机制和临床意义
他们的分析发现了近三百万个罕见编码变异，包括超过21.4万个预测的功能缺失突变、270万个错义变异和超过2.3万个可能破坏基因处理的隐蔽剪接变异。总计，研究团队评估了超过1000万个变异-表型关联。结果显示，在184个基因位点上有800个全外显子范围显著的加性关联，以及涉及53个基因的109个隐性关联。许多最强的信号出现在已知调节脂质代谢和心血管疾病的基因中，包括PCSK9、LDLR、APOB、NPC1L1和APOC3。
该研究还确定了五个与冠状动脉疾病风险显著相关的脂质相关基因，突显了潜在的治疗靶点。其中一个特别引人注目的基因是RORC，它编码转录因子RORγ。先前的实验室和动物研究表明，抑制RORγ可以改善代谢健康并减少动脉粥样硬化。与这些发现一致，该研究表明RORC中的功能缺失变异在人类中似乎对冠状动脉疾病具有保护作用。
另一项关键发现涉及隐蔽剪接变异，这是一类在临床遗传学中经常被忽视的突变。研究人员使用基于机器学习的剪接预测工具表明，这些变异具有与经典功能缺失突变相似的生物学效应，表明许多临床重要的变异可能被低估。
研究还发现，13%的错义突变产生了增加基因活性的超形态等位基因，与大多数功能缺失突变不同。现有的计算预测工具通常无法识别这些变异，这可能限制了当前基因检测方法的敏感性。
Koyama及其同事还检测到标准加性模型可能完全错过的强烈隐性遗传效应。由于纯合罕见变异并不常见，其对疾病的贡献历来难以测量。研究结果表明，隐性遗传可能解释了复杂心血管疾病中部分"缺失的遗传力"。
研究人员发现，大多数罕见变异在不同人群中产生相似的效果，即使变异频率在不同祖先之间存在显著差异。该研究确定了130个主要或仅在非欧洲人群中观察到的等位基因，强调了将遗传研究扩展到欧洲人群之外对于改善公平诊断和药物发现的重要性。
从筛查到拯救心脏
除了生物学发现外，该研究还具有重要的临床意义。通过将他们的发现与精选的致病变异数据库进行比较，研究人员确认了许多已建立的分类，同时确定了可能需要重新分类的变异。在非欧洲人群中富集的两个新发现的变异可能代表先前未被充分认识的家族性高胆固醇血症原因。
尽管研究主要关注罕见编码变异而非非编码DNA，但作者认为，大规模人群测序研究现在可以提供关于疾病机制、致病性、外显率和预后的临床可行见解。这些发现共同为心血管遗传学提供了一个强大的新资源，此时诸如PCSK9基因编辑等疗法正开始从概念走向临床应用。
【全文结束】
