情绪改变和认知功能障碍是许多神经精神疾病的负担特征，这些疾病高度共病，仍未能充分理解，且有效治疗方法有限。探索其遗传架构和因果关系可能有助于了解其病因和共病机制。与相关但不同的特质（抑郁、幸福感、神经质）相比，积极情绪和消极情绪的全基因组关联研究（GWAS）结果可能更具信息量，因为这些表型异质性较低（相较于更广泛的幸福感和抑郁表型），同时仍保留重要的临床相关性，可作为间接干预的潜在目标（相较于可能较难改变的神经质）。
利用Lifelines队列研究的数据，我们使用经过验证的测量方法（N=57,946）进行了首次积极情绪和消极情绪的GWAS，并评估了四个认知领域：工作记忆、反应时间、学习与记忆以及执行功能（N≥35,729）。随后，我们使用遗传相关性和双向孟德尔随机化（MR）分析评估了遗传重叠和潜在的因果关系，纳入了相关但不同的表型（抑郁、焦虑、幸福感、一般认知能力[GCA]）的大型GWAS。
我们发现了一个达到全基因组显著水平（p<5×10^-8）的反应时间相关SNP，以及许多与其他表型具有提示性关联的独立SNP（N=11-20）。对于大多数表型，探索性基因映射表明，具有提示性关联的SNPs在脑组织中的基因表达高于其他组织；然而，只有积极情绪和视觉学习与记忆满足Bonferroni校正的p值阈值标准。
消极情绪与积极情绪之间的遗传相关性表明它们是可分离的构念（rg=-0.18）。GCA与消极情绪的遗传重叠高于与积极情绪的遗传重叠（rg=-0.19 vs -0.06），这可能表明消极情绪和GCA具有更高的共享神经基础和/或它们表现出因果关系。支持后一种观点，MR分析表明，较高的GCA可能会减少消极情绪、抑郁和焦虑，并增加幸福感，但对积极情绪影响较小。相反，MR分析表明，较高的抑郁风险和较低的幸福感可能会因果性地降低GCA。
总之，这些发现表明，间接影响GCA的干预可能是预防消极情绪的有效目标，而间接影响抑郁/幸福感的干预可能是GCA的有效目标。
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