急性髓系白血病（AML）是一种侵袭性强且常致命的血癌，长期以来对蛋白酶体抑制剂这类在多发性骨髓瘤中效果显著的药物产生抵抗。加州大学圣地亚哥分校研究人员的新研究揭示了原因：当蛋白酶体被阻断时，AML细胞会激活备份应激反应系统以维持生存。蛋白酶体是负责分解和回收蛋白质的细胞机器，使细胞保持健康。研究团队通过将蛋白酶体抑制剂与一种能阻断两种备份生存途径之一的第二种药物联用，更有效地杀死了AML细胞，在临床前模型中减轻了疾病负担并延长了生存期。该发现于2025年10月20日发表在《血液》杂志上，有望为患者开拓更广泛的治疗选择。
作为最常见成人白血病，AML素以难治著称。约70%的患者在确诊后五年内死亡。当前疗法要么像化疗一样具有广泛毒性，要么仅针对罕见基因突变。
加州大学圣地亚哥医学院再生医学部高级作者、副教授罗伯特·西格纳博士及其团队的新研究阐明了蛋白酶体抑制剂单独对AML无效的原因。与多发性骨髓瘤细胞不同，AML细胞在使用此类药物时，可利用HSF1基因调控的备份系统或自噬——另一种废物管理系统——来维持健康。这些紧急抢救和回收途径即使在蛋白酶体失活时也能防止蛋白质“垃圾”堆积，使AML细胞保持健康并抵抗死亡。
“想象你在高速公路上遇到施工，只需选择替代路线，”西格纳表示，他同时担任桑福德干细胞研究所发现中心副主任及加州大学圣地亚哥摩尔斯癌症中心成员，“当AML细胞遭遇蛋白酶体抑制剂的‘施工’时，它们会通过重新布线网络驶离匝道继续前行。而多发性骨髓瘤则会困在交通中成为活靶子。”通过将蛋白酶体抑制剂与损害自噬的药物Lys05联用，研究团队成功阻断了AML的迂回路径。在AML患者细胞测试中，该组合减缓了癌细胞生长和定植，经治疗的小鼠寿命延长且无显著副作用。
“由于AML涉及众多潜在基因突变，疗法开发一直困难重重，”该研究第一作者、加州大学圣地亚哥医学院医学助理临床教授肯特森·兰姆博士表示，“当靶向特定基因突变的疗法成功时，仅惠及携带该突变的少数患者。我们希望通过使这种攻击‘突变无关化’来帮助更多患者。我们在多种AML细胞系和患者样本中测试了该方法，几乎所有样本无论突变类型均有效。”
研究人员正致力于识别能禁用AML备份生存策略的额外药物，目标是将联合疗法推进至临床试验。
“靶向这些蛋白质通路是癌症治疗的新途径，”西格纳补充道，他和团队利用了对干细胞的专业知识——AML细胞由此形成，而多发性骨髓瘤细胞则不然——从而开辟了替代治疗路径。
想象你在高速公路上遇到施工，只需选择替代路线。当AML细胞遭遇蛋白酶体抑制剂的“施工”时，它们会通过重新布线网络驶离匝道继续前行。而多发性骨髓瘤则会困在交通中成为活靶子。
——罗伯特·西格纳博士，高级作者，加州大学圣地亚哥医学院再生医学部副教授
西格纳指出：“我们希望这项新研究能改善广大AML患者的治疗选择。作为科学家，我们的终极目标是找到治疗疾病的新方法以改善生命质量。”
该研究的其他合著者包括：加州大学圣地亚哥桑福德干细胞研究所干细胞发现中心的肯特森·兰姆、尹俊金、伊芙琳·L·谭、卡洛·M·翁、安德烈亚·Z·刘、范妮·J·周、玛丽·珍·桑 Shine、伯纳黛特·A·丘阿、西尔维娅·文森齐、凯特琳·陈和莱斯利·A·克鲁斯；加州大学圣地亚哥生物科学学院细胞与发育生物学系的皮尔斯·W·福特和埃里克·J·贝内特；加州大学圣地亚哥医学院血液与骨髓移植部及摩尔斯癌症中心的杰伊-华·周和爱德华·D·鲍尔；澳大利亚墨尔本拉筹伯大学拉筹伯分子科学研究所生物化学与化学系的尹宁；以及加州大学圣地亚哥桑福德干细胞研究所干细胞发现中心、圣迭戈雷迪儿童医院和加州大学圣地亚哥医学院儿科血液肿瘤学部的海伦娜·余。
本研究部分由美国国立卫生研究院（NIH）（S10OD032316）；NIH国家癌症研究所（T32CA121938, 2T32CA067754, U01CA267031, P30CA023100, R37CA252040）；NIH国家推进转化科学中心（KL2TR001444）；NIH国家心肺血液研究所（F31HL170531）；NIH国家糖尿病消化与肾脏疾病研究所（R01DK116951; R01DK124775）；NIH国家老龄化研究所（R01AG088725）；美国血液学会学者奖；血液癌症联合组织的血液癌症发现计划（8025-20）；马克癌症研究基金会和保罗·G·艾伦前沿小组；美国癌症协会与丽莎·迪恩·莫西利基金会支持的癌症干细胞联盟（CSCCRSG-23-994830-01-CSCC）及私人家族基金会；治愈绑定目标基金；加州大学圣地亚哥桑福德干细胞研究所及其干细胞发现中心；加州大学圣地亚哥摩尔斯癌症中心；加州再生医学研究所奖学金（EDUC4-12804）资助。
作者声明无利益冲突。
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