摘要
工作记忆和认知灵活性的损害是阿尔茨海默病(AD)和压力的早期且一致的特征。这些功能高度依赖于前额叶皮层(PFC)回路，而这些回路特别容易受到神经调节和病理损伤的影响。最近的研究表明，压力和AD并非简单地产生全局性影响，而是汇聚于特定神经群体内的特定分子和细胞靶点。值得注意的是，慢性压力和阿尔茨海默病模型都表现出通过含NR2B的NMDA受体的突触信号失调以及GSK-3β异常激活。这些变化通常以细胞类型特异性的方式出现，影响兴奋性锥体神经元和易受损的中间神经元亚型，如SST+、PV+和VIP+细胞。由此产生的兴奋和抑制失衡破坏了前额叶回路的完整性，损害了适应性行为。本综述综合了分子、细胞和回路水平的证据，概述了一个框架，其中压力和AD病理汇聚于共同的易受损通路。了解特定细胞群体如何介导这种易损性，可能为增强神经退行性和压力相关障碍的认知弹性提供针对性策略。
引言
虽然早期AD病理主要影响内嗅皮层和海马，但与前额叶回路相关的执行功能障碍往往在功能层面上早期出现。这表明前额叶皮层在AD和慢性压力下都是一个特别敏感的节点。越来越多的证据表明，这些执行功能的损害通常先于AD中的广泛神经退行性和慢性压力下的明显结构变化[1-3]，这表明PFC功能障碍可能作为回路层面易损性的早期标志。尽管AD和慢性压力源于不同的病因，但它们似乎汇聚于重叠的分子级联和细胞通路，这些通路优先破坏前额叶回路的稳定性。值得注意的是，这两种情况都通过含GluN2B的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体破坏谷氨酸能传递，并通过GSK-3β异常激活诱导适应不良的可塑性[4-7]。这些分子变化在兴奋性锥体神经元中有详细记载，并且也与AD和压力模型中SST+和PV+等中间神经元的兴奋性和突触输入改变相关[8-11]，但这些效应是否涉及GluN2B或GSK-3β信号传导尚未得到证实。这种细胞易损性破坏了前额叶网络中兴奋和抑制的平衡，损害了认知灵活性所需的回路层面计算的稳定性。
在本篇小型综述中，我综合了分子、细胞和回路层面的最新发现，提出了一个统一的框架，其中压力和AD病理生理学汇聚于共同的回路易损性，特别是在前额叶网络中。通过考察这些机制如何破坏认知功能，我提出慢性压力和AD不应被视为平行的，而应被视为机制上重叠的病理。
皮层回路功能障碍：AD和压力的共同基础
工作记忆、注意力控制和行为灵活性等执行功能主要由皮层网络支持，特别是涉及前额叶皮层的网络[12-15]。这些认知领域在AD和慢性压力中均受到持续损害，临床观察和动物研究的证据相互印证[16-20]。在AD早期阶段，使用功能性磁共振成像的神经影像学研究...
压力和阿尔茨海默病的分子汇聚：前额叶易损性的突触框架
越来越多的证据表明，AD和慢性压力尽管触发因素不同，但在前额叶皮层汇聚于两个相互关联的突触调节因子：GSK-3β过度激活和含GluN2B的NMDA受体下调[45-49]。在AD中，淀粉样β和过度磷酸化的tau蛋白上调GSK-3β，损害长时程增强(LTP)，破坏细胞骨架稳定性，并抑制CREB依赖性转录，同时驱动GluN2B内化以减弱钙离子内流...
前额叶皮层中的细胞类型特异性破坏和网络水平失调
虽然这些分子机制可能影响各种神经系统，但它们在前额叶皮层中的影响尤为破坏性，因为它们损害了关键细胞类型的功能并破坏网络层面的活动[45,71,72]。锥体神经元作为内侧PFC的主要兴奋性细胞，在AD和慢性压力模型中表现出早期结构和功能损害，特别容易受到损伤。这些损害包括树突棘丢失、AMPA/NMDA受体表达降低...
行为后果和细胞类型特异性干预
在AD和慢性压力中观察到的认知损害——如工作记忆、注意力转换和逆转学习方面的缺陷——可直接归因于PFC内特定中间神经元亚型的功能障碍。值得注意的是，实验性抑制SST+中间神经元会损害需要持续注意力和基于延迟的工作记忆任务的表现，这与压力模型中的发现一致，在认知需求下SST+活性被选择性下调[75...
神经调节对微回路的控制：压力和阿尔茨海默病的共同靶点
多巴胺、去甲肾上腺素和乙酰胆碱等神经调节剂在调节前额叶回路动态、注意力和认知灵活性方面发挥关键作用[15,107,108]。在AD和压力情况下，神经调节系统的改变已被广泛报道。在AD中，早期胆碱能信号缺陷与记忆衰退相关，而多巴胺功能障碍导致淡漠和执行功能损害[109-111]。慢性压力破坏儿茶酚胺能...
治疗前景与未来方向
目前AD和压力相关疾病的大多数治疗方法都针对病理的下游后果，如炎症或淀粉样蛋白积累[118-120]。虽然这些策略可以减少毒性负担或炎症级联，但它们往往无法恢复受损的神经动态，特别是在支撑认知和情绪的前边缘-边缘系统回路中[121,27]。这一局限性促使人们越来越关注能够更直接解决...
意义陈述
阿尔茨海默病(AD)和慢性压力都会损害前额叶皮层功能，但通常被分开研究。本综述提供了证据，表明这些情况汇聚于共享的分子通路——包括GSK-3β、NR2B-NMDAR信号传导和氧化应激——并靶向相同的易受损中间神经元群体。我提出，压力不仅是一种风险因素，而且是AD病理的机制性放大器，促进共同的回路功能障碍和认知衰退轨迹。
作者贡献声明
Jee Hyun Yi: 文稿撰写 – 修订与编辑，文稿撰写 – 原始草稿，项目管理，概念化。
利益冲突声明
作者声明不存在可能影响本论文报告工作的已知竞争性财务利益或个人关系。
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