摘要
认知障碍日益普遍，目前痴呆症是全球第七大死因，且这一趋势仍在上升。因此，确定认知障碍患者死亡率的影响因素至关重要。本研究的主要目的是确定主观记忆对主观认知功能下降(SCD)、非遗忘型轻度认知障碍(naMCI)和遗忘型轻度认知障碍(aMCI)患者5年死亡率的影响。研究采用Cox比例风险模型评估主观记忆表现(FAI)是否能预测SCD、naMCI和aMCI患者的死亡率。该研究基于维也纳医科大学神经病学系2000-2022年观察期内的单中心回顾性数据分析，包含经调整的1004名患者记录。研究纳入了社会人口学因素(年龄、性别、教育年限)、抑郁症状(BDI-II)和神经心理学表现(NTBV)等协变量进行分块分析。研究结果表明，在研究人群中，主观记忆表现不能作为死亡率的解释因素，p值均≥0.181。相反，年龄增长(HR 1.083，p<0.001)和男性性别(风险比1.517，p=0.004)被确定为相对风险因素。此外，NTBV的四个维度也被确定为显著因素：注意力下降(HR 1.417，p<0.001)、执行功能减退(HR 1.283，p<0.001)、客观记忆减少(风险比1.253，p=0.001)和语言能力下降(风险比1.166，p=0.026)可被视为导致更高死亡率的相对风险因素。
引言
全球范围内，痴呆症影响超过5500万人，预计到2030年将增至7800万人。此外，2021年世界阿尔茨海默病报告确定痴呆症是全球第七大死因[1]。
痴呆相关疾病通常与记忆、行为、思维和社会功能受损有关。根据病因和个体因素的不同，还可能出现其他症状，包括攻击性、失语、失明或定向障碍[1]。
即使在没有正式痴呆诊断的情况下，主观和客观的认知障碍也可能普遍存在[2:95-104]。先前的研究调查了可能影响这些患者死亡率的潜在因素。研究结果表明，升高的糖化血红蛋白(HbA1c)水平与5年死亡率显著增加相关[3]。然而，尚未发现研究调查主观记忆对认知障碍患者死亡率的影响。
主观记忆是指个体对自己记忆表现的个人感知，特别是与自己年轻时相比以及在同龄环境中的表现[4:460-8]。研究结果表明，主观记忆与客观可验证的记忆表现之间可能存在关联，但这些关联并不总是可检测到，且通常较弱[5:e300-12，6:376-93]。
尽管客观神经心理学测试结果正常，但报告持续主观认知下降的患者，不符合MCI或痴呆标准的，可能被诊断为SCD。感知到的损伤必须反映与通常认知功能的变化，且不能归因于急性事件[7,8:271-8，9]。症状可能出现在不同的认知领域，具体取决于潜在状况。记忆、处理速度、视空间能力和执行功能尤其受到影响[10:133-40]。
SCD与多种因素相关，包括正常衰老过程、女性性别、教育程度较低[11:983-91]、精神、神经或内科疾病、感染、营养缺乏、物质或药物使用以及文化背景[9,12:157-65]。Mitchel等人的荟萃分析发现，SCD患者发展为痴呆的概率是同龄认知正常人群的两倍[13:439-51]。此外，抑郁与主观记忆丧失密切相关。抑郁可能模仿认知下降[14]，而相反，SCD可能导致抑郁症状[4:460-8]。此外，这两种情况可能都伴随着意识丧失[15:414-22]。抑郁也可能反映早期神经退行性变化。最近的证据表明，抑郁可能在可测量的认知下降或意识缺陷出现前几年就已发生[16:911-23]。因此，抑郁、SCD和MCI可以被视为彼此的危险因素[17:98-116，18]。
与SCD相比，MCI患者在客观神经心理学测试中表现异常。MCI可根据受影响的认知领域进行亚分类。当记忆功能主要受到影响时，这种情况被定义为遗忘型MCI(aMCI)。通常，情景记忆下降，而基本日常生活活动保持不变。这将其与痴呆症区分开来[19,20:78-87，21:56-64]。相反，如果在非记忆领域(如执行功能、语言或视空间处理)观察到损伤，则这种情况被称为非遗忘型MCI(naMCI)[21:56-64，22:916-24]。
研究表明，与同龄一般人群相比，MCI个体在以后的生活中进展为痴呆的风险更高[23:183-94]。特别是aMCI通常代表阿尔茨海默病痴呆的前驱阶段，而naMCI可能由脑血管疾病、额颞叶变性或其他原因(如其他神经、精神或系统性疾病)引起[24:632-9，25:126-35]。由于脑血管病理引起的认知缺陷也被称为血管性认知障碍(VCI)[26:710-7]。
65岁以上个体中自述记忆问题的患病率在不同研究中有所差异，范围从12.3%到57%，这是由于所使用的诊断工具和特定评估的差异[5:e300-12，11:983-91，18，27]。随着年龄增长，这一比例增加，在85岁及以上个体中高达88%[2:95-104]。60岁以上人群MCI的患病率约为6%，也随年龄增长而增加，如COSMIC合作研究的结果所示[28]。相反，62%的MCI患者和60%的痴呆患者否认存在主观记忆问题[18，29]，这可能与他们对变化的意识丧失有关[30:357-66]。
关于SCD与死亡率增加风险之间关联的现有证据尚不明确。虽然一些研究发现没有显著关联[31:123-9，32:7-12，33:814-20，34:830-6]，但其他研究报告称SCD个体的死亡率增加[35，36:73-8]。例如，Luck等人显示，与对照组相比，SCD患者的死亡风险高出51%[35]。Singh-Manoux等人进一步指出，这种风险可能取决于受影响的认知领域，将心算困难确定为主要风险因素[36:73-8]。
在MCI背景下也观察到了类似的不一致性。各种研究表明，与同龄认知正常人群相比，诊断为MCI的患者死亡率更高。例如，Vassilaki等人报告称，在中位随访时间为5.8年的情况下，MCI队列的死亡率为38.4%，而认知未受损人群的死亡率为17.3%[37:1237-45]。其他研究指出，与aMCI相比，naMCI与更高的风险相关[38:607-16，39:445-51，40:1302，41]。同时，Li等人发现，与中国诊断为MCI的个体相比，死亡率高出40%。他们的研究结果表明，基线认知功能下降和观察期间认知快速下降都与全因死亡率升高独立相关[42]。然而，某些研究未能确定MCI与死亡率增加之间的明确关联[3，43:135-44，44，45:95-106]。
本研究的目标是调查SCD、naMCI和aMCI患者主观记忆功能与5年死亡率之间的关联。
方法
研究设计
本研究是一项基于大学的单中心回顾性数据分析。数据于2000年3月至2022年12月在维也纳医科大学神经病学系收集。
关于研究参与者潜在死亡的数据来自维也纳医科大学的研究、文档和分析系统。截至2021年12月17日没有死亡证明的患者被宣告为存活，因为在分析时，后续时期的统计数据无法从奥地利统计局获得。
参与者
参与者是2000年3月至2022年12月期间在维也纳医科大学神经病学系就诊的患者。他们都接受了全面的体格和神经系统检查，并被诊断为三种疾病之一：SCD、naMCI或aMCI。SCD患者由Jessen等人[9]的标准诊断。为了检测MCI并区分非遗忘型和遗忘型类型，应用了Petersen的诊断标准[23:183-94]。此外，还确定了社会人口学因素，如年龄、性别和教育状况。参与者还接受了神经心理学测试。
最初，有1175名参与者，包括204名诊断为SCD，549名诊断为naMCI，以及417名诊断为aMCI。参与者纳入年龄高于50岁，且在同一天进行神经心理学测试和FAI评估的条件。排除患有神经系统疾病、明显痴呆、既往中风证据、创伤性头部损伤、由精神问题引起的假性痴呆[排除(亚)抑郁症状]、导致认知障碍的系统性医疗状况以及数据不完整的参与者。
通过应用纳入和排除标准，移除了71份(6.0%)协议，因此最终研究集体包含1104个案例。
仪器
主观记忆
使用遗忘评估量表(Forgetfulness Assessment Inventory, FAI)量化参与者的主观记忆功能。该问卷已在诊断为MCI的参与者中得到验证[46，47]。它包含16个问题，用于检测过去4周内日常记忆中的自我感知问题。患者应在(1)从不和(5)非常频繁之间作答。分数越高，主观记忆越差。FAI可从www.psimistri.com获取[30:357-66，48]。
神经心理学功能
使用神经心理学测试评估参与者的认知状态。
简易精神状态检查(MMSE)[49:189-98]和VVT 3.0用于筛查患者的认知表现[50]。VVT 3.0可从www.psimistri.com获取[51]。
词汇测试智商(Wortschatztest-IQ, WST-IQ)用于评估言语智力和与年龄无关的语言理解能力。它可以被视为一个人一般智力的适当指标，因为一个人拥有的单词数量可以提供其语言知识储备、学习能力和一般想象力的衡量标准[52]。
维也纳神经心理学测试电池(NTBV)是一系列可用于诊断客观认知障碍和痴呆的神经心理学测试。它包括不同类别的认知表现，这些认知表现在阿尔茨海默病痴呆中特征性受损。这些涉及注意力、执行功能、语言、记忆和心理运动速度。在本研究中，进行了24个子测试，并分为六个认知领域。NTBV可从www.psimistri.com获取[53]。
抑郁症状
此外，还进行了贝克抑郁量表第二版(BDI-II)。它是用于指定患者抑郁症状严重程度的评估量表。它的设计方式是，21个症状中的每一个都有四个陈述，测试者需选择最符合其过去2周情况的一个。总计，这允许患者得分最高63分。从9分开始，患者被认为有轻微抑郁症状；如果得分超过29分，则已是明显抑郁症[54]。
统计分析
统计分析使用IBM SPSS® 29.0.0(IBM Corp, Armonk, NY, USA)进行。显著性水平，对应于I类错误，设定为α=5%，所有统计程序均采用双尾方法进行。在多次测试的情况下，实施了Bonferroni调整(α*=α/k)，以减轻I类错误累积的风险[55]。
对于描述性分析，度量参数使用均值(M)、标准差(SD)、最小-最大范围、95%置信区间(CI)、中位数(Md)和四分位距(IQR)进行表征，包括整个研究样本和每个诊断组。名义变量使用频率(n)和比例值(%)进行分析。卡方检验用于检验分类参数之间的关系[55]。
在分析的推断部分，使用方差分析(ANOVA)检验诊断组之间度量、正态分布参数(n≥30；通过Kolmogorov-Smirnov和Shapiro-Wilk检验验证)的差异[56]。使用Levene程序检验方差同质性，并在方差异质性情况下应用Welch单向ANOVA[57，58]。对于至少有序量表参数，使用Kruskal-Wallis检验分析组间差异[59]。
事后比较使用Games-Howell程序或Mann-Whitney U检验进行，当方差不等时应用Welch t检验[57]。
Wilcoxon符号秩检验用于与恒定参考值的比较。
根据Cohen的分类计算效应大小：参数检验(d≥0.20小，≥0.50中，≥0.80大)和非参数检验使用r=z/√N(r≥0.10小，≥0.30中，≥0.50大)[56，59，60]。
使用Kaplan-Meier方法估计诊断组间的生存率[61]，通过log-rank检验评估死亡率差异[62]。应用Cox回归评估主观记忆对死亡率的影响。为了控制混杂因素，其他变量如抑郁症状、性别、年龄、学校年限和神经心理学能力被分块和分层添加[63:e42-4]。
为了减少24个NTBV子量表的维度，进行了主成分分析(PCA)，采用正交旋转(Kaiser-Varimax方法)。使用Kaiser-Meyer-Olkin系数(KMO>0.50)评估抽样充分性[64]。共同性和特征值(λ)被视为关键值，并计算Z标准化因子得分以获得不相关的测量[65，66]。
结果
人口统计学特征
研究人群的社会人口学特征以及关于诊断亚组的认知和抑郁症状测试结果如表1所示。
研究集体包括55.7%的女性，这与2021年奥地利50-90岁人口的性别分布(52.78%女性[67])没有显著差异(χ2(1)=3.786，p=0.052)。然而，在诊断亚组之间观察到性别分布的显著差异(χ2(2)=18.904，p<0.001)。naMCI参与者显示出更高比例的女性(62.7%，z=+2.12>zcrit.|1.96|)。
参与者的平均年龄为67.7岁。诊断组之间在年龄上存在显著差异(单变量双向ANOVA；p=0.038)，年龄越大与更严重的认知障碍相关。
亚组在教育年限方面没有显著差异(Kruskal-Wallis；H χ2(2)=2.192，p=0.334)。
主观记忆
使用FAI量化自我报告的记忆功能。评分在1到5分之间表示自我估计的记忆；分数越高，主观记忆功能越差。诊断亚组之间的评分存在显著差异(单向ANOVA；F(2, 1101)=8.074，p<0.001)。因此，SCD参与者得分显著低于aMCI参与者(Games-Howell；p<0.001，d=0.33)，但不低于naMCI参与者(p=0.244)。然而，naMCI组的表现优于aMCI组(p=0.011，d=0.19)。
此外，使用Pearson相关分析了测试时的年龄与FAI之间的关系。结果表明，考虑到线性关系，SCD参与者随着年龄增长主观评价其记忆显著更差(r=0.18，p=0.010)，而naMCI和aMCI参与者则显示出一致但不显著的评估(图1)。
神经心理学功能
MMSE、WST-IQ和VVT 3.0用于评估患者的认知表现。推断统计分析用于比较三个诊断亚组之间的结果。由此观察到SCD>naMCI>aMCI的分层性能梯度；推断统计的结果如表2所示。
24个NTBV子测试使用主成分分析(PCA)与Varimax旋转(Kaiser的归一化)进行分析。旋转在12次迭代后收敛，产生六因子解决方案(表3)。KMO值(0.835)表明适合进行因子分析。缺失值使用均值替代进行插补。
提取的维度解释了累积方差的71.0%。维度名称基于高度加载的子测试分配，与原始测试电池的域分类一致。考虑到NTBV混合了时间、分数和商数，解释时考虑了极性。确定的六个维度是F1—注意力，F2—执行功能(语音性言语流畅性)，F3—记忆，F4—计划，F5—语言-言语智力，F6—非言语流畅性。
为了评估诊断组在六个维度上的表现差异，分析了PCA得出的、加权的Z标准化因子得分。所有维度均出现显著差异(单向Welch-ANOVA；pF1,3-6<0.001，pF2=0.003)。SCD与aMCI在所有维度上显著不同(Games-Howell；pF1-6<0.001)，与naMCI在所有维度(pF1,4-6<0.001，pF2=0.026)上显著不同，但记忆因子除外(pF3=0.003)。另一方面，naMCI和aMCI组仅在记忆方面显示出显著差异(pF3<0.001，pF1=0.703，p2=0.243，pF4=0.867，pF5=0.987，p6=0.684)。
客观和主观记忆表现之间的关系
参与者的客观记忆能力(NTBV F3)和自我评估表现(FAI)除了naMCI组外，均显著但微弱相关(Pearson相关；rtotal=-0.16，ptotal<0.001；rSCD=-0.15，pSCD=0.030；rnaMCI=-0.081，pnaMCI=0.068；raMCI=-0.134，paMCI=0.008)。
抑郁症状
使用BDI-II调查抑郁症状。亚组的结果存在显著差异(Kruskal-Wallis；H χ2(2)=6.135，p=0.047)。诊断为SCD的参与者得分显著低于naMCI参与者(Mann-Whitney U；z=-2.522，p=0.012，r=0.10)。然而，SCD与aMCI(z=-1.661，p=0.097)以及naMCI与aMCI(z=-0.823，p=0.410)分别没有显示出显著差异。
考虑诊断亚组的死亡率
诊断亚组在死亡年龄方面没有显著差异，无论是彼此之间(Kruskal-Wallis；H χ2(2)=5.746，p=0.057)还是与2023年维也纳总人口估计死亡年龄80.93岁[68]相比(Wilcoxon符号秩检验，ptotal=0.174，pSCD=0.090，pnaMCI=0.085，paMCI=0.499)。
使用Kaplan-Meier程序分析考虑三个诊断亚组的生存概率。生存函数如图2所示。
本研究的主要目标是检查参与者的5年死亡率。所有三个诊断亚组在这方面均存在显著差异(log-rank检验；p=0.004)。考虑Bonferroni调整(α*=0.0167)的成对检验显示，SCD与naMCI(p=0.142)之间生存率没有显著差异，但在SCD与aMCI(p=0.004)以及naMCI与aMCI(p=0.021)之间存在显著差异。
总之，可以说明，与SCD或naMCI患者相比，aMCI患者在测试后5年的生存概率已经显著降低。
5年死亡率的影响因素
采用多变量Cox比例风险模型评估预测因素和协变量对死亡率的解释价值，如表4所示。该模型通过包含随访时间作为时间依赖变量，考虑了审查和死亡病例。预测因素分五个模型块分层输入，以评估其效应的变化。该分析共包括1059个案例；45个审查案例被排除，因为它们的观察期短于第一个死亡案例。在包括的案例中，264个(23.9%)已死亡，795个(72.0%)被审查。
关于主观记忆表现(FAI)是否以及在多大程度上对研究人群中死亡率具有解释价值的主要问题，由于个体模型块中的非显著结果(p's≥0.181)而被否定。同样，抑郁症状(BDI-II)、学校年限和言语智力(WST-IQ)不能被视为死亡率的潜在风险因素。相反，年龄增长(HR 1.083，p<0.001)和男性性别(风险比1.517，p=0.004)被发现是相对风险因素。随后，在第5个模型块中，NTBV六个维度中的四个出现了具有解释价值的显著因素；注意力下降(HR 1.417，p<0.001)、执行功能减退(HR 1.283，p<0.001)、记忆减少(风险比1.253，p=0.001)和语言能力下降(风险比1.166，p=0.026)可被视为导致更高死亡率的相对风险。
讨论
当前关于老年人认知障碍对其死亡率影响的证据仍然不明确。虽然一些研究表明naMCI和aMCI与死亡率增加相关，但SCD并未一致地被确定为显著风险因素[31:123-9，32:7-12，33:814-20，34:830-6，37:1237-45，38:607-16，39:445-51，40:1302，41，42]。然而，一些发现报告称，与认知未受损对照组相比，诊断为SCD的个体死亡率风险升高[35]，具体取决于受影响的认知领域[36:73-8]。相比之下，其他调查揭示了认知障碍与死亡率之间没有显著关联[3，43:135-44，44，45:95-106]。
研究结果的不明确性可能反映了主观和客观认知障碍背后异质性的病因，以及影响患者死亡率的其他因素，需要进一步研究。在此背景下，我们旨在首次调查自我感知的记忆表现是否与认知障碍患者(SCD、naMCI、aMCI)的5年死亡率相关。
使用FAI评估主观记忆功能。结果表明，主观记忆评分随着认知障碍的增加而下降，aMCI组的评分显著低于SCD(d=0.33)和naMCI(d=0.19)组。然而，除了SCD组(r=0.18)外，未观察到FAI评分恶化与年龄增长之间的实质性关联。这些发现表明MCI患者对记忆下降的自我意识降低，与先前研究一致[18，29，30:357-66]。
使用MMSE、WST-IQ和VVT 3.0评估患者的认知表现，结果如预期，观察到SCD>naMCI>aMCI的分层性能梯度。
通过使用包含24个子测试的NTBV检查神经心理学功能。主成分分析(PCA)建议采用六因子解决方案，即以下认知领域：注意力、执行功能—语音性言语流畅性、记忆、计划、语言—言语智力、非言语流畅性；基于NTBV领域的命名。这六个组成部分暗示了区分SCD和aMCI的合理概率。SCD和naMCI的比较也显示出除记忆维度外所有因素的实质性差异，证实了该组中保留的记忆表现。naMCI和aMCI之间的比较主要在记忆领域显示出组间差异，如预期[21:56-64，22:916-24]。
尽管5年生存率在诊断亚组之间存在显著差异—aMCI(89.9%)的生存率低于SCD(97.6%)—这可能受到aMCI患者测试时年龄较大的影响。此外，与2023年维也纳预期寿命[68]相比，整个研究人群或特定亚组内的死亡中位年龄没有观察到显著差异。
考虑到这些情况和通过Cox回归进行的模型测试结果，无法使用FAI为认知障碍个体的死亡率估计得出实质性预测价值(HR≈1)。可以假设主观记忆可能受到社会期望一方面和自我感知受损另一方面的影响。然而，协变量年龄(HR=1.08)和男性性别(风险比1.52)被视为风险因素。
此外，NTBV维度与死亡率风险显著相关。注意力下降(HR=1.42)、执行功能(HR=1.28)、记忆(风险比1.25)和语言(风险比1.17)的下降与更高的死亡率风险相关。先前的研究进一步证实了这一点，这些研究将注意力[3，43:135-44，44，45:95-106]、执行功能[43:135-44，44]、记忆[3，44]和语言[44]确定为关键风险领域。一些研究还将感知速度确定为额外因素[43:135-44]。尽管由于方法学差异，NTBV维度结构在不同研究中略有不同，但研究结果的总体模式仍然稳健，并表明NTBV作为预后工具的潜力。
从临床角度看，这些发现意味着在估计认知障碍老年人的死亡风险时，应优先考虑客观认知测试而非主观记忆评估。
应该承认，SCD、aMCI和naMCI可能基于不同的潜在病理，这反过来又会影响死亡率结果。aMCI通常反映潜在的阿尔茨海默病病理，其中死亡主要与进行性神经退行性的系统性后果(如虚弱和感染)相关[69:488-92]。此外，所谓的VCI与各种心血管风险因素相关，这些因素已被证明会增加死亡率[3，70:321-9，71，72]。当认知症状与情感或精神原因相关时，行为和代谢因素可能对死亡率风险有更强的贡献[73:334-41]。在本研究中，未考虑潜在病因或合并症的区别，但排除了已知导致认知下降的医疗术语或已知由精神问题引起的假性痴呆患者。
然而，本研究通过BDI-II评估了抑郁症状的严重程度，因为这些症状可能是神经退行性变化的早期征兆，并且与主观和客观认知下降密切相关，因为它们可能是其原因或由其引起[4:460-8，14]。由于统计分析，只有naMCI患者表现出比SCD患者略高的抑郁症状水平，表明效应较小，抑郁不能被检测为Cox回归中潜在的死亡率风险因素。
我们还想了解主观(FAI)和客观测量的记忆表现(NTBV F3)之间是否存在相关性。结果较弱(r=-0.16)，支持先前的发现，即主观抱怨通常与神经心理学测试不一致[5:e300-12，6:376-93]。应该考虑的是，SCD有时可能代表神经退行性过程的早期表现。在这种情况下，认知测试结果可能仍然显示未受损，但可能表明从先前较高功能水平的下降。只有纵向随访才能显示这种下降是否会随时间进展。仔细观察特定的神经心理学子领域也可能提供额外的见解，因为微妙的早期变化可能已经反映临床前变化[9]。
必须承认本研究中固有的某些局限性。对于68名参与者的WST-IQ和BDI-II或NTBV协议观察到不完整的数据(>20%缺失)，这些必须从分析中排除。尽管排除了具有其他已知影响认知的状况的个体，但没有收集当前用药数据。由于某些药物可能影响认知功能和死亡率，这代表了一个潜在的混杂因素。此外，研究中未包括认知正常的对照组。相反，将死亡年龄与维也纳一般人群的预期寿命数据进行了比较。鉴于该参考组可能同时包含认知受损和未受损的个体，这种比较的有效性可能受到限制。尽管研究样本中女性受试者的比例略高，但这种分布与同龄奥地利人口的分布没有显著差异，从而最小化了性别相关选择偏差的风险。
总之，本研究表明，主观记忆对认知障碍个体死亡率的预测价值有限。相比之下，特定认知领域的下降—尤其是注意力、执行功能、客观记忆和语言—成为风险指标。这些发现强调了结构化神经心理学测试在识别高风险个体和指导临床决策中的效用。
由于研究的回顾性特征，需要进一步研究来批判性地评估观察到的效果及其实际临床相关性。
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