动脉高血压(HTN)估计影响全球12.8亿人，是全球疾病负担的主要贡献者之一。高血压对大脑具有毁灭性影响，是相关发病率和死亡率的关键驱动因素。高血压不仅是中风和血管性认知障碍的主要危险因素，也是阿尔茨海默病(AD)的主要危险因素，而阿尔茨海默病是老年人认知能力下降的主要原因。抗高血压药物治疗已大大降低了心血管死亡率，包括中风，但对认知障碍的益处仍不太明确。事实上，在过去二十年中，高血压患者的痴呆风险急剧增加，这凸显了深入了解高血压如何影响大脑功能的必要性。
大脑的结构和功能完整性依赖于血流依赖的氧气和葡萄糖输送，与大脑活动的局部能量需求(神经血管耦合)相适应，以及由血脑屏障(BBB)保护的内部环境稳态。这些关键功能是通过血管细胞(内皮细胞和壁细胞)、神经胶质和神经元之间的密切相互作用实现的，形成了一个称为神经血管单元(NVU)的功能单元。在人类和动物模型中，高血压对神经血管细胞有深远影响，导致内皮功能障碍、血脑屏障破坏和神经血管耦合抑制。反过来，这些相互关联的致病过程导致大脑更容易出现功能障碍和损伤。皮层下白质特别容易受到高血压的破坏性影响，而白质破坏是高血压个体认知能力下降的主要原因。然而，高血压中神经血管单元损伤的细胞和分子事件及其对神经元网络活动和白质完整性的影响仍知之甚少。
血管紧张素II(AngII)，一种在人类高血压病理生物学中居于核心地位的八肽，其施用在多种动物模型中重现了高血压的神经血管和认知损害效应。值得注意的是，在数周时间内对小鼠施用低剂量AngII会导致血压在数天内缓慢升高，称为"慢加压"高血压。在这种模型中，循环中的AngII不会通过直接收缩外周阻力血管来升高血压，因为剂量太低，不足以引起急性血管收缩。相反，介导高血压的关键因素是穹窿下器官(一个脑室周围器官)中的AngII 1型受体(AT1Rs)激活，导致交感神经激活、激素释放和肾脏氧化应激(神经体液功能障碍)。由于神经体液功能障碍和氧化应激是人类最常见的高血压形式——原发性高血压的关键特征，慢加压模型经常被用于研究高血压诱导的器官损伤。因此，该模型在更紧凑的时间尺度上重现了高血压患者中观察到的某些神经血管和认知改变。例如，内皮功能障碍、神经血管解耦和血脑屏障渗漏在AngII施用后1-2周内出现，早于认知缺陷的发作，后者通常出现在第4周左右。相比之下，施用加压剂量的AngII或将AngII直接应用于新皮层会引发快速发作的神经血管功能障碍，没有高血压前期。因此，慢加压模型中AngII输注与神经血管和认知损伤发作之间的时间延迟使其特别适合研究神经血管单元细胞中可能构成后续致病结果基础的早期分子变化。
单细胞RNA测序(scRNA-seq)和单核RNA测序在神经血管和相关细胞研究中的最新应用，揭示了脑血管细胞显著的分子异质性，并阐明了与神经血管单元中其他细胞相互作用的分子基础。鉴于高血压对神经和血管功能的深远影响，scRNA-seq可以提供一种无假设的评估方法，用于分析与神经血管和认知功能障碍相关的细胞类型特异性转录组变化。然而，迄今为止尚未有研究填补这一知识空白。为了探索这一点，我们采用scRNA-seq来检查AngII处理小鼠中高血压对神经血管单元细胞诱导的转录组变化，时间点为两个：神经血管和认知功能障碍完全发展之前(3天)和之后(42天)。我们的数据显示，内皮衰老发生在毛细血管-小静脉过渡区、血脑屏障改变、少突胶质细胞成熟中断以及抑制性中间神经元功能障碍，令人惊讶的是，这些变化在AngII输注仅3天后就出现了。到42天时，当观察到认知障碍时，髓鞘形成和轴突传导缺陷出现，并伴有神经元线粒体功能障碍。这些数据揭示了内皮细胞(ECs)在毛细血管-小静脉过渡区、中间神经元和少突胶质细胞对AngII诱导高血压(AngII HTN)的早期易损性的分子基础，这种易损性先于神经血管和血脑屏障功能障碍。它们还突出了导致后续白质和神经网络损伤的分子变化，这些损伤导致AngII HTN中的认知缺陷。最后，这些数据为未来机制研究和通过当前分子研究确定的潜在治疗靶点的验证提供了宝贵资源。
AngII HTN中新皮层细胞的单细胞转录组分析
我们通过对10周龄C57BL/6J雄性小鼠皮下植入渗透微型泵输注低浓度AngII(600 ng/kg/min)诱导慢加压HTN(每组n=6-8)。接受载体(生理盐水)的小鼠作为对照。如先前报道，AngII治疗在第3天开始引起收缩压逐渐升高，并持续贯穿整个42天的输注期，此时在新物体识别测试中观察到认知障碍。
讨论
我们利用scRNA-seq研究了AngII诱导的慢加压HTN在小鼠中引发的细胞类型特异性变化，该模型重现了高血压对大脑影响的关键特征。我们揭示了几项新发现。首先，AngII引起的重大转录组变化在内皮细胞、神经元和少突胶质细胞系细胞中被观察到，这些变化在治疗仅3天后就出现，并先于神经血管损伤的发展。第二，毛细血管-小静脉区域是
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