Omega-3脂肪酸与大脑健康：并非一概而论Omega-3 Fatty Acids and Brain Health: One Size Does Not Fit All

摘要

背景： 认知障碍，特别是老年人的认知障碍，影响全球数百万人。尽管加拿大市场上有许多Omega-3脂肪酸(FA)制剂，但它们对大脑健康/认知功能的益处尚未明确界定。目标： 确定Omega-3 FA制剂在改善认知功能方面的临床疗效。方法： 我们通过PubMed搜索了关于Omega-3 FAs和大脑/精神/认知健康的随机对照试验的临床疗效证据。每项研究的临床疗效按5分制进行分类：0 = 无效果，1 = 边际效果，2 = 轻微效果，3 = 中等效果，4 = 显著改善(p<0.05)，5 = 显著改善(p<0.001)。我们确定了加拿大市场上可用于认知健康的Omega-3产品。研究并审查了当地药店和在线商店的可用Omega-3 FA产品标签。结果： 没有研究报告患者出现负面认知影响。Omega-3补充剂在三类患者中显示出临床益处：轻度认知障碍(MCI)、阿尔茨海默病(AD)和痴呆，所有组的平均效果为"中等效果"。总剂量>1000 mg/天的Omega-3制剂在所有组中显示出更高的疗效。Omega-3补充剂对认知功能的疗效反应与总剂量相关，在较小程度上与二十二碳六烯酸(DHA)剂量相关。DHA:EPA(二十碳五烯酸)比例为3:1和4:1的Omega-3研究显示出最高的疗效，而其他比例则无效果。结论： 与其它配方相比，每日总剂量≥1000 mg且DHA:EPA比例为3:1或更高的Omega-3制剂在改善轻度认知障碍、阿尔茨海默病和痴呆患者的认知功能方面最有效。

关键词

Omega-3，脂肪酸，心理健康，大脑健康，认知健康，DHA

1. 引言

认知障碍显著影响个人独立生活的能力[1]。目前，对于痴呆或晚发型阿尔茨海默病(AD)等认知障碍尚无治愈方法，因此预防是管理的关键组成部分。近年来，人们对多不饱和Omega-3脂肪酸(FAs)对大脑健康(也称为"精神"或"认知"健康)的益处越来越感兴趣。在所有人体器官中(除脂肪组织外)，大脑是脂质含量最丰富的器官，这主要是由于膜脂质[2]。据报道，成人脑的干重中60%是脂质，主要以磷脂形式存在[3]。作为构成细胞膜结构的磷脂成分，Omega-3 FA在神经元结构和功能的调节中起着关键作用，并已被证明能改善大脑功能4。在大脑中，二十二碳六烯酸(DHA)是主要的Omega-3 FA成分，占大脑总多不饱和FAs的40%[6]。虽然脑白质包括髓鞘，脂质含量为50%-70%，但脑灰质(主要由神经元组成的富含膜的神经组织)对DHA有特殊的亲和力。由于人类缺乏从头合成这些多不饱和FAs(如EPA和DHA等成分)的酶，Omega-3 FAs被视为饮食必需营养素。由于大脑无法合成Omega-3 FAs，这些FAs需要通过饮食(食物或补充剂)获取，由血液提供，并在整个生命周期中通过血脑屏障运输，以支持最佳大脑结构和功能的构建与维护[7]。含有Omega-3 FAs的食物主要是多脂鱼类和藻类；然而，亚麻籽和奇亚籽也是Omega-3的来源示例。在加拿大市场上，有许多天然健康产品(NHPs)或含有Omega-3 FAs(例如含EPA和/或DHA的成分)的补充剂，适用于各种推荐剂量、来源和用于认知功能或大脑健康的用途。然而，证据存在矛盾，一些研究表明有好处，而其他研究则表明Omega-3补充对认知的影响有限。最近，我们评估了社区药剂师对Omega-3 FAs的知识，发现药剂师对Omega-3 FA健康益处的现有知识存在差距，并且在提供患者咨询方面的信心不足[8]。在本研究中，我们评估了Omega-3 FAs的临床疗效，重点关注特定类型的心理健康问题、剂量和特定Omega-3 FAs成分对认知功能或大脑健康的影响，以支持药剂师充满信心地为患者提供关于日益增长的Omega-3 FAs和大脑健康兴趣的咨询。

2. 方法

我们通过PubMed搜索了关于Omega-3和认知健康的临床证据出版物。数据截止日期为2024年11月1日，没有时间限制。在出版物审查前，我们确定了纳入/排除标准以控制变量。纳入标准如下：1)报告关于Omega-3随机对照试验(RCTs)的临床证据的同行评审出版物；2)认知障碍患者的研究所；3)18岁以上成年患者；4)仅使用Omega-3 NHP且报告剂量的研究；5)通过至少一种经过验证的认知测试评估认知结果的研究。排除标准如下：1)非临床出版物(例如，Omega-3血液浓度、体外实验)；2)与无关患者相关的出版物(例如，非认知状况，如抑郁症)；3)使用食物作为补充(例如，鱼类、磷虾等)的试验；4)非成人研究人群(婴儿)；5)将Omega-3 NHP与其他药物或其他非医疗干预(体育项目、康复)结合使用的试验；6)无法获取全文的出版物；7)仅将生物标志物作为主要认知结果的研究。如果符合纳入/排除标准，也审查了所包括出版物中引用的试验。在Excel中记录了试验目标、设计、Omega-3剂量、对照和试验结果。根据报告的响应幅度，仔细审查和评估每篇出版物。我们使用0至5的量表作为评估每个研究中Omega-3补充疗效的简单有效方法。当报告无效果时，效果被视为中性"0"；"1 = 边际效果"；"2 = 轻微效果"；"3 = 中等效果"；"4 = 报告为显著改善和/或报告p值<0.05"；以及"5 = 显著改善和/或报告p<0.001"。我们应用相同的量表进行负效果评估。使用GraphPad Prism(版本10.2.1)进行统计分析。描述性统计包括平均值、中位数和标准差(SD)。使用简单线性回归(95%置信区间)分析剂量-效果相关性。皮尔逊相关系数(r)用于测量线性相关性。拟合优度通过决定系数(R-squared)测量。统计显著性由p值<0.05确定。

接下来，我们确定了可用于认知健康的Omega-3产品特征。研究并审查了当地药店(安大略省巴里)和在线商店(例如，公司网站、Amazon.ca、Well.ca)的可用Omega-3产品标签。使用天然产品编号(NPNs)识别重复项。记录了用途、来源、剂量和DHA:EPA比例，因为据报道DHA与EPA的比较高具有更多的神经保护作用[9]。

3. 结果

3.1. 从Omega-3 FA补充中受益的患者群体

确定并分析了报告23项RCTs[10]-[32]的出版物。参与者的中位年龄为74±5.5岁。报告并评估了广泛范围(200-2300 mg/天)的Omega-3剂量。随访时间从50天到9年不等，平均持续时间为12.6个月。没有研究报告负面认知影响。Omega-3补充剂在MCI患者(12项研究)、AD(10项研究)和痴呆(3项研究)中显示出临床益处，所有三组的平均效果为"中等效果"，如图1所示。

图1. Omega-3 FAs在临床人群组中的疗效。MCI：轻度认知障碍；AD：阿尔茨海默病；N：研究数量。每个点"•"代表单项研究数据(可能存在重叠)。数据以平均值(条)±SD表示。两项研究同时包括MCI和AD患者[10]-[32]。

3.2. 总Omega-3 FA日剂量、DHA剂量和DHA:EPA比例的影响

总剂量为1,000 mg或更高的Omega-3制剂在所有患者组(MCI、AD和痴呆)中显示出更显著的疗效。Omega-3对认知功能的疗效反应与总剂量相关，r=0.7945，R-squared=0.6312，95% CI [0.5607-0.9110]，如图2(a)所示，并且在较小程度上与DHA剂量相关(图2(b))，r=0.6340，R-squared=0.4020，95% CI [0.2899至0.8330]。

图2. 疗效与(a)Omega-3 FA总剂量(mg)和(b)DHA剂量(mg)的相关性。疗效以0至5的量表表示。每个点"•"代表单项研究数据(可能存在重叠)。虚线=95% CI[10]-[32]。

接下来，我们对15项RCTs中报告的MCI、AD和痴呆的DHA:EPA比例与疗效反应进行了分析。DHA:EPA比例为3:1和4:1的组显示出最高的疗效，与"无效果"(量表=0)相比，p=0.0002和p=0.0082。不同组之间(DHA:EPA=1:1、2:1、3:1和4:1)的差异无统计学意义(p=0.158)，如图3所示。

图3. 具有不同DHA:EPA比例的RCTs(n=15)的疗效。每个点"•"代表单项研究数据；以平均值(条)±SD表示[10]-1321-25-[32]。

3.3. 加拿大市场上的Omega-3 NHPs

对可用产品的审查发现，在64种Omega-3 NHPs中，34种(55.7%)包括用于支持大脑功能、大脑健康或认知功能的用途，其中包括四种用于促进健康情绪平衡的产品。34种NHPs中有8种的总剂量>1000 mg，只有一种的DHA:EPA比例为3:1或更高。未发现通用剂量，分别从鱼源、鱼和磷虾源以及纯素(藻类和亚麻籽)获取的Omega-3的最小:最大日剂量分别为3,000、450和750 mg；从鱼源、鱼和磷虾源以及藻类和亚麻籽获取的最小日Omega-3分别为100、280和225 mg。在34种Omega-3 NHPs中，有六种产品是素食的(表1)。

表1. 各种来源的Omega-3的最小和最大日剂量。

缩写：mg，毫克；NHP，天然健康产品；ALA，α-亚麻酸。*仅亚麻籽产品含ALA；**除支持大脑功能或大脑健康/认知功能外，这些NHP还用于促进健康情绪平衡；***一种仅含磷虾的NHP；一种含鱼和磷虾的NHP。

4. 讨论

我们展示了支持在认知障碍患者(如MCI、AD和痴呆)中使用Omega-3 FAs的有力临床证据。根据临床试验数量，MCI组的认知结果最为显著，而在AD和痴呆组中的积极影响则不那么明显。总体而言，总剂量>1000 mg的高剂量Omega-3制剂在支持认知健康方面更为有效。先前有研究表明，含有较高DHA含量的制剂与精神健康改善更为相关5[34]。同样，我们也表明，在MCI、AD和痴呆患者中，DHA含量较高的制剂对大脑功能产生更显著的改善。Omega-3 FAs促进认知、神经元保存，并防止神经退行性变[35]。从生理学角度看，Omega-3 FAs通过血管和非血管途径维持大脑结构、功能和血流[36]。DHA和EPA发挥几种有利的血管效应，包括抗高血压[37]、抗血栓[38]、抗炎[39]和抗高脂血症[40]效应。此外，Omega-3 FAs可能通过减少β-淀粉样蛋白产生、神经炎症和氧化损伤，增加脑源性神经营养因子水平，以及减少可能促炎的花生四烯酸水平，直接影响AD的神经退行性病理发生[41]。一项针对无中风或痴呆的中老年患者进行的研究显示，红细胞DHA水平较低与脑体积较小和"血管性"认知障碍模式相关，即使在无临床痴呆的人群中也是如此。作者建议，至少在早期临床前阶段，潜在的病理机制可能更多是血管性的而非神经退行性的[36]。

本研究对RCTs的分析表明，高剂量Omega-3(≥1000 mg)且DHA含量高的制剂更为有效，而低剂量Omega-3(<1000 mg)在所有患者组中不太可能产生有意义的临床反应。最近进行了一项关于大脑健康的Omega-3补充剂的范围综述。根据他们的综述分析，作者建议未来试验应考虑每天EPA和/或DHA剂量高于1000 mg，因为在此剂量下可以达到磷脂中稳定的血浆Omega-3 FA水平。就安全性和耐受性而言，认为安全的最大剂量在3 g/天至5 g/天之间，具体取决于国家特定指南[33]。DHA和EPA都很重要，必须在整个生命周期中提供，以支持最佳大脑结构的构建和维护。由于大脑无法合成DHA和EPA，两者都需要由血液提供并通过血脑屏障运输。动物研究表明，EPA通过血脑屏障的扩散速率与DHA相同[42]，尽管它不会在脑膜中积累。DHA和EPA都有助于降低炎症过程，这意味着两者可能都需要持续供应[43]。

当大脑缺乏DHA或其前体的充足供应时，有证据表明星形胶质细胞受损和神经元萎缩[4]。一旦耗尽，大脑恢复其DHA的速度相当缓慢[44]。在一项评估DHA恢复时间过程和当大鼠被补充含有ALA和DHA的饮食时Omega-6二十二碳五烯酸(22:5n-6)的相应下降的研究中，脑DHA恢复的半衰期为2.9周，即使肝脏和血浆的半衰期仅为0.3周。这表明即使在DHA缺乏的神经系统中，DHA向大脑的运输也非常缓慢[44]。如果EPA和DHA的摄入量低，可能会出现问题，因为从其较短链前体ALA[18:3(n-3)]的内源性生产非常有限。对于大量摄入主要含亚油酸(LA)[18:2(n-6)]的植物油的人群，低Omega-3摄入问题更加严重，因为LA是Omega-3代谢途径中相同代谢酶的竞争底物[7]。

关于心理健康DHA与EPA比例的信息较少。大多数信息由Omega-3 FAs用于心血管益处的RCTs提供。最近的一项荟萃分析显示，EPA与DHA比例为2-6g(或1:3)导致C反应蛋白和收缩压的更大降低[45]。在REDUCE-IT试验中，较高的EPA血液水平与较低的中风发生率相关[46]。Vidgren等人表明，当每日剂量低于1g时，血浆磷脂中EPA和DHA呈对数增加，而当每日剂量在1至3 g之间时，血浆磷脂中的EPA和DHA水平达到平台期[47]。

与具有明确适应症和特定剂量的特定配方的制药或生物产品不同，Omega-3 NHPs的配方、成分和剂量可能在不同产品之间存在显著差异。事实上，大多数Omega-3 NHPs标注了多种用途(表2)。

表2. 天然健康产品鱼油专论中列出的Omega-3用途/目的和每日剂量[48]。

认识到加拿大Omega-3 NHPs可能有多种不同用途、不同剂量和不同DHA:EPA比例，医疗保健专业人员根据客户需求选择适当的Omega-3 NHPs尤为重要。对于认知健康和/或大脑功能，建议医疗保健专业人员选择高Omega-3剂量(≥1000 mg)的制剂，最好具有高DHA:EPA比例(3:1或4:1)。根据证据，只有一种可用的制剂推荐用于改善认知健康。

Omega-3 FA制剂通常耐受性良好，仅报告有轻微且自限性的副作用。胃肠道不适是最常见的，约7%的患者报告。包括口感不佳、口臭、烧心、恶心、胃肠道不适和腹泻。其他罕见副作用包括头痛和有异味的汗液[5]。

我们的研究有几个局限性。所包括的试验在患者群体、结果和干预方面具有一定程度的异质性。为了最小化错误并提高研究评估精度，我们仔细分析了功效幅度的描述，使用平均值，并保守地使用较低而非较高的值来评估功效。由于可用研究数量相对较少，生成的标准差较高，特别是在报告DHA:EPA比例的研究中。

图4. 不同医疗适应症需要不同的DHA和EPA含量。

我们研究的主要目标是为药剂师提供客观信息，以促进他们就Omega-3益处向患者提供建议，特别是识别可能从不同Omega-3 NHP配方中受益的患者。现有数据表明，各种Omega-3 FAs配方对特定适应症更为有效。对于包括社区药剂师在内的医疗保健专业人员，我们建议：DHA:EPA比例为1:1的Omega-3配方是平衡的，提供等量的DHA和EPA。这种配方更适合一般健康益处，而不针对特定功能。DHA:EPA比例为2:1的配方可能对产前和婴儿补充剂更有益，因为DHA在脑灰质和视网膜发育中起着关键作用。建议使用更高的DHA:EPA比例(3:1)用于认知功能和大脑健康。这种比例通常不会出现在标准鱼油补充剂中，而是出现在旨在支持大脑健康的配方中。具有更高EPA:DHA比例(2:1或3:1)的配方更针对减少炎症，包括自身免疫疾病、关节炎和湿疹，以及心血管健康，因为EPA具有更强的抗炎特性。图4展示了简单的示意图。

我们得出结论，一种尺寸的Omega-3配方不适合所有适应症。每日总剂量≥1000 mg且DHA:EPA比例为3:1或更高的Omega-3配方在改善轻度认知障碍、阿尔茨海默病和痴呆患者的认知功能方面最为有效。

致谢

AK和MK设计了研究(概念化和方法学)；AK进行了研究、分析了数据并撰写了初稿。MK对论文进行了评审和编辑，并对最终内容负主要责任。所有作者均已阅读并同意发表版本的稿件。

利益冲突

作者声明在发表本文方面不存在利益冲突。

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