摘要
冠状动脉疾病是全球发病率和死亡率的主要原因。急性冠脉综合征作为首次表现很常见，而确诊患者尽管接受抗血小板治疗，复发性缺血事件发生率仍然很高。过去几年中，直接口服抗凝药（DOAC）已上市并在冠状动脉疾病患者中进行了研究。这些药物直接抑制凝血酶或因子Xa，这两者均参与动脉粥样硬化血栓形成。本综述将总结关于在冠状动脉疾病不同患者群体中使用直接口服抗凝药的临床数据，以及缺血保护与出血之间的平衡。此外，综述还将总结直接口服抗凝药在经皮冠状动脉介入治疗患者围术期使用的现有数据。冠状动脉疾病的未来方向及直接口服抗凝药的作用将依赖于进一步的研究，以确定抗血小板和口服抗凝药的最佳联合方案，既能获得缺血获益又不增加出血率。因子XIIa和因子XIa抑制剂对凝血级联的上游阻断也可能在未来改善治疗。
图形摘要
[图形摘要省略]
要点
• 在没有口服抗凝药适应症的冠状动脉疾病患者中，直接口服抗凝药的获益仍存在争议。
• 直接口服抗凝药与抗血小板药物联合使用会增加患者出血风险，需要仔细评估风险和获益。
• 对于合并心房颤动和稳定型冠状动脉疾病的患者，新指南推荐继续使用直接口服抗凝药，不添加抗血小板药物。
• 其他新型抗凝药可能很快问世，这些药物具有较低的出血风险，同时保留缺血获益。
冠状动脉疾病（CAD）仍然是全球发病率和死亡率的主要原因之一[1–3]。尽管优化了二级预防，但复发性心血管事件的风险仍然很高[4]。抗血小板治疗在CAD中的有益作用已得到充分证实；然而，口服抗凝药在CAD中的有益作用仍在研究中[5]。本综述将总结关于直接口服抗凝药（DOAC）在稳定性缺血性心脏病、急性冠脉综合征（ACS）患者中使用的证据，以及DOAC在这些患者治疗中的其他作用。
CAD的病理生理学
CAD是多条通路复杂级联反应的结果，导致纤维增生性过程，最终引起内膜平滑肌增殖，其中血管损伤-修复事件起着关键作用，导致血小板粘附、激活和聚集[6,7]。这些早期动脉粥样硬化病变可进展为更复杂的病变，并可能破裂导致血栓性并发症。有三条主要的临床相关通路可增强血小板激活和凝血：COX-1（环氧合酶-1）通路、ADP-P2Y12通路和凝血酶通路。动脉血管损伤暴露了内皮下基质，暴露出胶原蛋白和血管性血友病因子，它们与血小板受体结合，启动血小板粘附[8]。配体与血小板受体分子的特定相互作用导致血小板激活和血小板致密颗粒释放。ADP从血小板颗粒中释放，维持并增强血小板激活和聚集。ADP激活P2Y12，维持稳定的血小板血栓[9]。此外，血栓素A2是另一种对血小板放大和聚集有类似作用的分子。血栓素A2由血栓素合酶作用于前列腺素H2（COX-1通路的关键中间体）产生。同时，血管损伤部位暴露的组织因子通过结合因子VII/VIIa启动凝血通路[10]。组织因子：因子VIIa复合物通过因子Xa和因子Va触发凝血酶生成。凝血酶是将纤维蛋白原转化为纤维蛋白的关键酶，随后纤维蛋白被因子XIIIa交联，从而稳定血栓[7]。此外，凝血酶激活血小板上的PAR-1（蛋白酶激活受体-1）和PAR-4，增强血小板聚集[11]。因子Xa还可以激活PAR-2，在小鼠模型中PAR-2在动脉粥样硬化和炎症中起重要作用（图）[11]。理解这一复杂的级联反应对于实施药理学治疗以预防动脉粥样硬化和动脉粥样硬化血栓事件至关重要。阿司匹林通过COX-1通路发挥作用。氯吡格雷、替格瑞洛和普拉格雷抑制ADP-P2Y12通路。DOAC通过抑制因子Xa或凝血酶来发挥作用。
（图：因子Xa抑制剂和直接凝血酶抑制剂及其与PAR-1和PAR-2的相互作用，以及直接口服抗凝药在抑制导致动脉粥样硬化进展和并发症的通路中的作用。因子Xa：组织因子：因子VIIa复合物激活PAR-2导致炎症分子如MCP-1和IL-1β表达增加。PAR-2激活也导致趋化因子如CCL2释放增加，这可能导致巨噬细胞迁移和斑块进展。这些效应可被FXaIs如利伐沙班抑制。PAR-1可被因子Xa（与组织因子和因子VIIa复合）以及凝血酶激活。PAR-1激活导致血小板激活、内皮粘附分子如VCAM-1和E-选择素表达增加，以及内皮通透性增加，导致斑块进展。这些效应也可被直接口服抗凝药如利伐沙班、阿哌沙班以及可能被达比加群抑制。凝血酶作为凝血级联反应的中心因子，也是强效的血小板激活剂。此外，凝血酶可增加炎症分子如IL-6和TNFα的表达。凝血酶也有助于单核细胞向动脉粥样硬化斑块募集。这些效应可通过DTI达比加群降低。EC：内皮细胞；PLT：血小板；WBC：白细胞。）
DOAC的作用机制和特性概述
凝血级联反应与血小板聚集一起在动脉粥样硬化和动脉粥样硬化血栓形成的进展中起着重要作用。DOAC主要靶向因子Xa，但达比加群除外，它靶向凝血酶。达比加群是首个获得美国食品药品监督管理局批准的DOAC。达比加群是一种竞争性直接凝血酶抑制剂，用于降低非瓣膜性房颤患者卒中和栓塞的风险[12]。达比加群通常每日两次给药，给药后<2小时达到血浆峰浓度。达比加群主要经肾脏清除（80%），生物利用度约为7%[13]。
利伐沙班是首个可用的直接因子Xa抑制剂，可每日一次或每日两次给药。利伐沙班达到峰效应的时间为2-4小时，生物利用度为80%。该药的肾脏清除率为33%[14]。利伐沙班的生物利用度约为80%，在DOAC中最高。
阿哌沙班也是一种直接因子Xa抑制剂，每日两次给药，达到峰效应的时间为1-2小时。阿哌沙班的肾脏清除率最低，为27%。在血液透析患者中，减量剂量（2.5 mg每日两次）显示与标准剂量的药物暴露相似[15]。
依度沙班是另一种直接因子Xa抑制剂，每日一次给药，达到峰效应的时间为1-2小时。依度沙班的肾脏清除率为50%，口服生物利用度为62%[16]。
DOAC在稳定性缺血性心脏病的治疗中的应用
稳定性动脉粥样硬化已被证明是复发性缺血事件的重要危险因素，既往有和无缺血事件的患者中发生率分别为17%-19%和11%-12%[4]。DOAC的引入引发了与阿司匹林和维生素K拮抗剂（VKA）在稳定性缺血性心脏病管理中的比较研究。阿司匹林已被证明在二级预防中与安慰剂相比，使主要不良心血管事件（MACE）的相对风险降低19%[17]。既往研究表明，VKA在二级预防中优于阿司匹林，但出血风险显著升高[18]。这促使研究者探讨DOAC用于稳定性缺血性心脏病，与抗血小板药物联合或单独使用（表1）。
（表1：DOAC的药代动力学和临床特性。药物：达比加群、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班、贝曲沙班。靶点：因子IIa、因子Xa、因子Xa、因子Xa、因子Xa。血浆峰浓度时间：约1–2小时、约2–4小时、约2小时、约1–2小时、约3–4小时。半衰期：12-17小时、5-12小时、约12小时、约10-14小时、约19-27小时。剂量：110 mg或150 mg每日两次、2.5 mg每日两次或15 mg每日、5 mg每日两次、60 mg每日、80 mg每日。肾脏排泄%：80%、33%、27%、50%、11%。肾脏剂量调整：75 mg每日两次、-、2.5 mg每日两次、30 mg每日一次、40 mg每日。肝脏剂量调整：无需调整、中度至重度损害避免使用、重度损害不推荐、中度至重度损害不推荐、中度至重度损害避免使用。注：DOAC：直接口服抗凝药。）
COMPASS试验（使用抗凝策略的心血管结局）是最早评估DOAC在稳定性动脉粥样硬化性血管疾病中应用的研究之一。这是一项大型双盲、随机对照试验，共纳入27395名患者，随机分配至利伐沙班组（2.5 mg每日两次）加阿司匹林（100 mg每日）、利伐沙班组（5 mg每日两次）或阿司匹林单药组（100 mg每日）。主要终点是MACE复合终点，利伐沙班加阿司匹林组为4.1%，阿司匹林单药组为5.4%（风险比[HR] 0.76 [95% CI 0.66–0.86]）[19]。该研究显示联合治疗组相对风险降低24%。然而，获益是以出血风险升高为代价的。联合治疗组主要出血发生率为3.1%，阿司匹林单药组为1.9%，主要出血相对风险增加70%（HR 1.70 [95% CI 1.40–2.05]）[19]。然而，心血管死亡、卒中、心肌梗死（MI）、致命性出血或症状性关键器官出血的净临床获益结局倾向于联合治疗组（4.7% vs 5.9%，HR 0.80 [95% CI 0.70–0.91]）[19]。利伐沙班单药组与阿司匹林单药组相比，主要终点无统计学差异（HR 0.90 [95% CI 0.79–1.03]）。事实上，利伐沙班单药组的重大出血率高于阿司匹林单药组（HR 1.51 [95% CI 1.25–1.84]）[19]。总之，在稳定性CAD患者中，利伐沙班加阿司匹林与阿司匹林单药相比降低了MACE，相对降低24%，但出血风险更高。此外，COMPASS有两项亚组研究专门分析了CAD和外周动脉疾病患者。COMPASS-PAD亚组纳入了4129名外周动脉疾病（PAD）患者，显示利伐沙班加阿司匹林组与阿司匹林单药组相比MACE显著降低，同时主要出血增加[20]。COMPASS-下肢PAD亚组纳入了4129名有症状的下肢外周动脉疾病患者，利伐沙班加阿司匹林组与阿司匹林单药组相比MACE绝对降低幅度大（分别为5.2% vs 7.2%；P<0.05）[21]。然而，利伐沙班加阿司匹林组的主要出血率也显著高于阿司匹林单药组。
AFIRE试验（房颤和稳定型冠状动脉疾病患者使用利伐沙班的缺血事件）是一项在日本进行的多中心试验，评估了利伐沙班单用或联合一种抗血小板药物（70%为阿司匹林）在房颤合并稳定性CAD患者中的应用。该研究纳入了2236名房颤患者，这些患者既往经皮冠状动脉介入治疗（PCI）或冠状动脉旁路移植术（CABG）>1年，或已知CAD。患者随机分配至利伐沙班单药组（根据肾功能每日10 mg或15 mg）或利伐沙班联合一种抗血小板药物的联合治疗组。主要疗效终点是卒中、全身性栓塞、MI、不稳定型心绞痛或任何原因死亡的复合终点，单药组发生率为4.14%/患者-年，联合治疗组为5.75%/患者-年（HR 0.72 [95% CI 0.55–0.95]）[22]。由于联合治疗组死亡率增加，试验提前停止。然而，主要疗效终点仅设定了非劣效性。主要安全终点是主要出血，利伐沙班组为1.62%/患者-年，联合治疗组为2.76%/患者-年（HR 0.59 [95% CI 0.39–0.89]）[22]。总之，在房颤合并稳定性CAD患者中，利伐沙班单药治疗在疗效上不劣于联合治疗，并且在主要出血方面优于联合治疗（表2）。
（表2：DOAC在稳定性CAD患者中的随机对照试验。COMPASS试验：N=27395，稳定CAD患者。组1：利伐沙班2.5 mg每日两次+阿司匹林100 mg每日；组2：利伐沙班5 mg每日两次；组3：阿司匹林100 mg每日。主要终点：CV死亡、卒中或MI复合终点。疗效结果：组1（4.1%）vs组3（5.4%），HR 0.76 (0.66–0.86)；组2（4.9%）vs组3（5.4%），HR 0.90 (0.79–1.03)。主要出血：组1（3.1%）vs组3（1.9%），HR 1.70 (1.40–2.05)；组2（2.8%）vs组3（1.9%），HR 1.51 (1.25–1.84)。AFIRE试验：N=2236，房颤和稳定CAD患者接下来，AFIRE试验结果表格的其余部分（表2）应继续翻译。之后，会议结论部分：
（表2续） 。主要疗效结果：单药组（4.14% 每年）对比联合组（5.75% 每年），HR 0.72 (0.55-0.95)。主要出血结果：单药组（1.62% 每年）对比联合组（2.76% 每年），HR 0.59 (0.39-0.89)。
本表格下方的注释还需翻译：AFIRE 为心房颤动和稳定性冠心病患者使用利伐沙班的缺血性事件试验；CAD 为冠状动脉疾病；COMPASS 为使用抗凝策略的心血管结局试验；CV 为心血管；HR 为风险比；MI 为心肌梗死。
总的来说，根据 COMPASS 试验，对于没有房颤的稳定性缺血性心脏病患者，DOAC 与阿司匹林联用能显著降低 MACE，但代价是出血风险升高。在这些患者中，与阿司匹林单用相比，单用 DOAC 并未显著降低 MACE 率，反而也导致了更多的出血事件。鉴于这项大型试验的结果，此类患者通常不倾向于使用 DOAC 与阿司匹林联用或 DOAC 单用。然而，根据 AFIRE 试验，在合并心房颤动和稳定性缺血性心脏病的患者中，利伐沙班被发现不劣于且比利伐沙班与抗血小板药物联用更安全。
在比较 COMPASS 和 AFIRE 试验时，需要特别注意利伐沙班的剂量。COMPASS 试验中利伐沙班单药组的剂量为 5 mg 每日两次，而 AFIRE 试验中利伐沙班的剂量为每日 10 mg 或 15 mg，大约 54% 的患者接受 15 mg 每日剂量。鉴于 AFIRE 试验的结果，美国心脏病学会（ACC）专家共识建议，对于正在服用 DOAC 且 PCI 或 CABG 术后超过 1 年的房颤和稳定性缺血性心脏病患者，停用所有抗血小板药物。
DOAC 在 CABG 术后患者中的应用
CABG 术后桥血管失败是一种常见并发症，尽管使用了阿司匹林，仍有 30% 的患者发生。COMPASS-CABG 研究是 COMPASS 试验的一项预先计划的亚组研究，评估了利伐沙班与阿司匹林对比两者联用在预防 CABG 术后早期桥血管闭塞中的作用。该研究将 1448 名 COMPASS 试验患者在 CABG 术后随机分配接受利伐沙班（2.5 mg 每日两次）加阿司匹林、利伐沙班（5 mg 每日两次）单用或阿司匹林单用。主要结局是 1 年后通过 CT 血管造影评估的桥血管失败，联合组发生率为 9.1%，阿司匹林单用组为 8.0%（比值比 1.13 [95% CI 0.82–1.57]）。利伐沙班单用组的主要结局发生率为 7.8%，而阿司匹林单用组为 8.0%（比值比 0.95 [95% CI 0.67–1.33]）。总之，与阿司匹林单用相比，利伐沙班联合阿司匹林或利伐沙班单用并未显著降低 CABG 术后患者的桥血管失败率。
DOAC 在 ACS 治疗中的应用
尽管进行了医学和治疗优化，ACS 患者仍有显著的复发性 MACE 和死亡风险。人们已考虑将 DOAC 与不同的抗血小板方案联合，以确定 DOAC 是否能减少 ACS 患者的复发性缺血事件。
APPRAISE-2 试验（阿哌沙班预防急性缺血性事件 2）研究了在 ACS 且有复发性缺血事件高风险的患者中，在抗血小板治疗基础上加用阿哌沙班的影响。该试验共纳入 7392 名患者，采用双盲方式随机分配至阿哌沙班组（5 mg 每日两次）或安慰剂组，同时接受标准抗血小板治疗（81% 的患者接受了阿司匹林加 P2Y12 抑制剂[主要为氯吡格雷]的双联抗血小板治疗[DAPT]）。该试验因阿哌沙班组在中位随访 241 天时大出血风险增加且复发性缺血事件未显著减少而提前终止。主要结局 MACE 未显著减少，阿哌沙班组发生率为 7.5%，安慰剂组为 7.9%（HR 0.95 [95% CI 0.8–1.11]）。主要安全性结局是大出血，阿哌沙班组发生率为 1.3%，安慰剂组为 0.5%（HR 2.59 [95% CI 1.50–4.46]）。总之，在具有高危特征的 ACS 患者的现有抗血小板方案基础上加用阿哌沙班导致大出血增加，但 MACE 未减少。
ATLAS ACS 2-TIMI 51 试验（在急性冠脉综合征受试者中，除标准治疗外，抗 Xa 治疗降低心血管事件的安全性研究-心肌梗死溶栓 51 号）是一项双盲、随机对照试验，评估了利伐沙班对于发生 ACS 患者的心血管结局的影响。在该试验中，15526 名 ACS 患者被分配接受利伐沙班 2.5 mg 或 5 mg 每日两次，或安慰剂治疗，同时大多数患者（>90%）接受了 DAPT 背景治疗。主要疗效终点是 MACE，利伐沙班 2.5 mg 每日两次组、5 mg 每日两次组和安慰剂组的发生率分别为 9.1%、8.8% 和 10.7%（与安慰剂相比，阿哌沙班 2.5 mg 组和 5 mg 组的 HR 分别为 0.84 [95% CI 0.72–0.97] 和 0.84 [95% CI 0.74–0.96]）。然而，大出血有统计学意义的显著增加，利伐沙班 2.5 mg 每日两次组和 5 mg 每日两次组相比安慰剂组分别增加 3.46 倍和 3.96 倍。总之，在 ACS 患者的 DAPT 基础上加用利伐沙班（2.5 mg 和 5 mg 剂量）带来了更好的心血管结局，但同时也导致了大出血的显著增加。
鉴于在 ATLAS ACS 2-TIMI 51 研究中观察到利伐沙班在 ACS 患者中减少了 MACE，研究人员探讨了利伐沙班（替代阿司匹林）联合 P2Y12 抑制剂在 ACS 患者中的作用。GEMINI-ACS-1 试验（随机、双盲、双模拟、阳性对照、平行组、多中心研究，比较在急性冠脉综合征受试者中，在氯吡格雷或替格瑞洛治疗基础上加用利伐沙班与加用阿司匹林的安全性）研究了 ACS 后患者在 P2Y12 抑制剂背景治疗下，使用低剂量利伐沙班（2.5 mg 每日两次）对比阿司匹林的作用。这是一项双盲、多中心研究，随机分配了 3037 名 ACS 患者接受 DAPT（阿司匹林联合氯吡格雷或替格瑞洛）或利伐沙班（2.5 mg 每日两次）联合替格瑞洛或氯吡格雷，中位持续时间为 291 天。主要终点是根据 TIMI（心肌梗死溶栓）定义的有临床意义的出血，两组相似，均为 5.0%（HR 1.09 [95% CI 0.80–1.50]）。该研究的效能不足以评估缺血性终点，但 MACE 率和支架内血栓形成率相似。总之，极低剂量利伐沙班（2.5 mg 每日两次）替代阿司匹林具有与 DAPT 相似的出血谱。需要更大规模的有效性试验来进一步阐明其缺血性获益（表 3）。
（表3：DOAC 在急性冠脉综合征中的随机对照试验。APPRAISE-2：N=7392，近期 ACS 且有缺血事件高风险的患者。组1：阿哌沙班（5 mg 每日两次）；组2：安慰剂。主要终点：CV 死亡、卒中或 MI 复合终点。主要疗效结果：组1（7.5%）vs 组2（7.9%）；HR 0.95 (0.80–1.11)。主要出血：组1（1.3%）vs 组2（0.5%）；HR 2.59 (1.50–4.46)。ATLAS ACS-TIMI 51：N=15526，接受 DAPT 的 ACS 患者。组1：利伐沙班（2.5 mg 每日两次）；组2：利伐沙班（5 mg 每日两次）；组3：安慰剂。主要终点：CV 死亡、卒中或 MI 复合终点。主要疗效结果：组1（9.1%）vs 组3（10.7%），HR 0.84 (0.72–0.97)；组2（8.8%）vs 组3（10.7%），HR 0.85 (0.73–0.98)。主要出血：组1（1.8%）vs 组3（0.6%），HR 3.46 (2.08–5.77)；组2（2.4%）vs 组3（0.6%），HR 4.47 (2.71–7.36)。GEMINI-ACS-1：N=3037，ACS 患者。组1：利伐沙班（2.5 mg 每日两次）+ P2Y12 抑制剂；组2：阿司匹林 100 mg 每日 + P2Y12 抑制剂。主要终点：TIMI 有临床意义的出血。主要疗效结果：组1（5.0%）vs 组2（5.0%），HR 1.09 (0.80–1.50)。）
此外，还有其他的因子 Xa 抑制剂曾在 ACS 中研究过但未广泛使用。Darexaban 在 ACS 患者中在 DAPT 基础上进行了随机、双盲、安慰剂对照的安全性耐受性试验（RUBY-1），结果发现出血增加而心血管事件未减少。Otamixaban 在 TAO 试验（Otamixaban 治疗急性冠脉综合征）中对 ACS 患者进行了研究，同样发现出血增加而心血管事件未减少。
总体而言，在 APPRAISE-2 试验中，对于 ACS 患者，在 DAPT 基础上加用阿哌沙班未显示出任何显著的缺血性获益，但却显示出出血风险增加。与此同时，低剂量利伐沙班在 MACE 方面显示出获益。然而，利伐沙班与 DAPT 联用时，发现出血风险增加（ATLAS ACS 2-TIMI 51）。低剂量利伐沙班替代阿司匹林在出血风险方面被证明是安全的，但其缺血性获益仍有待观察。需要注意的是，在 APPRAISE-2 试验中，阿哌沙班的剂量为 2.5 mg 每日两次，比标准剂量低 50%。尽管在 ATLAS ACS 2-TIMI 51 试验中，利伐沙班的剂量为 2.5 mg 每日两次，比标准剂量低 75%。最后，在一项网络荟萃分析中，Fanaroff 等人证明，与阿司匹林单药治疗相比，只有少数抗血栓治疗组合与死亡率降低相关，从而说明了在获得缺血性获益的同时避免增加出血风险的固有困难。
DOAC 作为 CAD 经皮围手术期治疗的抗凝药
关于 DOAC 在 PCI 手术围手术期疗效的数据有限。
研究人员探讨了 DOAC 在 PCI 围手术期的作用，以确定在血管成形术和支架植入期间是否能充分抑制凝血。Vranckx 等人以 2:2:1 的方式随机分配了 50 名接受择期 PCI 的患者，分别接受术前达比加群 110 mg 每日两次、达比加群 150 mg 每日两次或标准的术中普通肝素。研究中，达比加群组有 5/40（12.5%）名患者需要补救性抗凝治疗，其中 4 名发生了围术期心肌梗死，而肝素组为 1/10。作者得出结论，达比加群可能无法在 PCI 期间提供充分的凝血抑制。X-PLORER 试验（探索利伐沙班支持择期经皮冠状动脉介入治疗的有效性和安全性）是另一项随机对照试验，研究了利伐沙班在 PCI 围手术期的疗效。该研究包括 108 名接受择期 PCI 的患者，随机以 2:2:2:1 的比例分配至短程利伐沙班 10 mg、利伐沙班 20 mg、利伐沙班 10 mg 加肝素或标准的围手术期肝素。在连续的时间间隔抽取血液样本检测凝血酶生成和凝血激活的标志物。该研究发现，利伐沙班有效抑制了择期 PCI 和支架植入后的凝血激活。总之，利伐沙班可能有效用于 PCI 围手术期。
DOAC 在 PCI 或 ACS 后合并房颤的 CAD 患者治疗中的应用
房颤在 CAD 患者中的患病率估计为 12.5%。房颤患者通常需要全身抗凝来降低血栓栓塞事件的风险。然而，确定 PCI 或 ACS 后抗血小板和抗凝治疗的最佳组合通常具有挑战性。
PIONEER AF-PCI 试验（开放性、随机、对照、多中心研究，探索利伐沙班两种治疗策略与剂量调整的口服维生素 K 拮抗剂治疗策略在经历经皮冠状动脉介入治疗的房颤受试者中的效果）是一项随机对照试验，评估了利伐沙班联合一种或两种抗血小板药物在接受 PCI 的房颤患者中的应用。该研究纳入了 2124 名接受了 PCI 的非瓣膜性房颤患者，随机分配到三组：组1：低剂量利伐沙班（15 mg 每日一次）加 P2Y12 抑制剂，持续 12 个月；组2：极低剂量利伐沙班（2.5 mg 每日两次）加 DAPT（>90% 为阿司匹林加氯吡格雷）；组3：标准治疗（剂量调整的 VKA 加 DAPT [>90% 为阿司匹林加氯吡格雷]）。主要安全性终点是有临床意义的出血，接受利伐沙班的组显著低于接受 VKA 的组。主要终点发生在组1 的 16.8%、组2 的 18.0% 和组3 的 26.7%。此外，MACE 的发生率相似，组1 为 6.5%，组2 为 5.6%，组3 为 6.0%（组1 与组3 比较 P=0.75，组2 与组3 比较 P=0.76）。此外，各组的支架内血栓形成率无显著差异。总之，在接受 PCI 的房颤患者中，与 VKA 组相比，利伐沙班组的大出血显著减少，MACE 未增加（表 4）。
（表4：DOAC 和抗血小板方案在房颤合并 PCI 或 ACS 患者中的随机试验。PIONEER AF-PCI：N=2124，房颤和 PCI 患者。组1：利伐沙班（15 mg 每日）+ P2Y12i vs 组2：利伐沙班（2.5 mg 每日两次）+ DAPT vs 组3：VKA + DAPT。主要终点：有临床意义的出血。结果：组1（16.8%）vs 组3（26.7%）；HR 0.59 (0.47–0.76)。组2（18.0%）vs 组3（26.7%）；HR 0.63 (0.50–0.80)。次要终点：MACE。组1（6.5%）vs 组3（6.0%）；HR 1.08 (0.69–1.68)。组2（5.6%）vs 组3（6.0%）；HR 0.93 (0.59–1.48)。RE-DUAL PCI：N=2725，房颤和 PCI 患者。组1：达比加群（110 每日两次）+ P2Y12i；组2：达比加群（150 mg 每日两次）+ P2Y12i；组3：VKA + P2Y12i + 阿司匹林。主要终点：主要或临床相关的非主要出血。结果：组1（15.4%）vs 组3（26.9%）；HR 0.52 (0.42–0.63)。组2（20.2%）vs 相应组3（25.7%）；HR 0.72 (0.58–0.88)。次要终点：血栓栓塞事件、死亡或非计划血运重建的复合终点。组1（15.2%）vs 组3（13.4%）；HR 1.13 (0.90–1.43)。组2（11.8%）vs 组3（12.8%）；HR 0.89 (0.67–1.19)。AUGUSTUS：N=4614，有 ACS 或接受 PCI 且在 P2Y12 抑制剂背景治疗的房颤患者。2x2 析因设计；阿哌沙班 vs VKA和安慰剂的2x2析因设计。主要终点是主要或临床相关的出血，在接受阿哌沙班的患者中发生率为10.5%，接受VKA的患者中为14.7%（HR 0.69 [95% CI 0.58–0.81]）；在接受阿司匹林的患者中为16.1%，接受安慰剂的患者中为9.0%（HR 1.89 [95% CI 1.59–2.24]）。此外，在死亡或缺血性事件方面未观察到显著差异（P=0.28）。总之，该研究表明，在近期发生ACS或接受PCI的房颤患者中，与包含VKA、阿司匹林或两者的方案相比，使用P2Y12抑制剂和阿哌沙班（不含阿司匹林）的双联治疗出血更少，缺血性事件无显著差异。
ENTRUST-AF PCI试验（评估依度沙班与维生素K拮抗剂为基础的血栓预防方案在成功置入支架的房颤患者中的安全性和有效性）旨在评估依度沙班联合P2Y12抑制剂在接受PCI的房颤患者中的安全性。该研究将1506名患者随机分配至依度沙班联合阿司匹林组或VKA联合阿司匹林组，持续12个月。主要终点是主要或临床相关的出血，依度沙班组为17%，VKA组为20%，无显著差异（HR 0.83 [95% CI 0.65–1.05]）。主要缺血疗效终点是心血管死亡、卒中、全身性栓塞事件、MI或支架内血栓形成的复合终点，依度沙班组为7%，三联治疗组为6%，也无显著差异（HR 1.06 [95% CI 0.71–1.69]）。该研究表明，依度沙班联合P2Y12抑制剂在出血方面不劣于包含VKA的三联治疗，且缺血性终点无差异。
总体而言，这4项随机对照试验表明，在房颤合并ACS或PCI的患者中，使用DOAC和P2Y12抑制剂治疗与三联治疗（VKA、P2Y12抑制剂和阿司匹林）相比，出血风险可接受或更低，缺血性终点无差异。累积数据促使2020年ACC专家共识建议，对于正在服用DOAC且在ACS或PCI后开始使用P2Y12抑制剂的房颤患者，停用阿司匹林。有关该主题的详细信息，读者可参阅Capodanno D等人的综述。
DOAC与外周动脉疾病
尽管本综述的主要焦点是DOAC在CAD中的应用，但强调DOAC在PAD中的应用也很重要，因为PAD的病理生理学与CAD相似。VOYAGER PAD试验（评估ASA[乙酰水杨酸]联合利伐沙班在PAD血管内或外科下肢血运重建中的血管结局研究）调查了在已接受下肢血运重建的患者中加用利伐沙班和阿司匹林的有效性和安全性。6554名已接受下肢血运重建的PAD患者被随机分配至利伐沙班2.5 mg每日两次联合阿司匹林组或安慰剂联合阿司匹林组，中位随访期为28个月。主要疗效结局是急性肢体缺血、血管原因大截肢、MI、缺血性卒中或心血管原因死亡的复合终点，利伐沙班联合阿司匹林组为15.5%，安慰剂组为17.8%（HR 0.85 [95% CI 0.76–0.96]）。主要疗效结局的显著差异主要由利伐沙班组急性肢体缺血发生率降低驱动（4.7% vs 6.9%，HR 0.67 [95% CI 0.55–0.82]）。主要安全性结局是根据TIMI定义的大出血，利伐沙班组为1.90%，安慰剂组为1.35%（HR 1.43 [95% CI 0.97–2.10]）。根据国际血栓与止血学会定义的第二安全性结局是大出血，利伐沙班组为4.30%，安慰剂组为3.08%（HR 1.42 [95% CI 1.10–1.84]）。
出血风险与DOAC
纵观本综述，在DOAC使用中最重要的安全性结局是出血风险。识别哪些个体出血风险高，并在决定使用DOAC时仔细评估风险状况至关重要。有许多有效的风险工具可用于评估高出血风险个体。其中一个得到充分验证的风险评分是HAS-BLED评分。该风险评分对HAS-BLED评分进行分层，估计大出血风险，HAS-BLED评分为0对应相对较低的大出血风险（0.9%），而评分为5对应高的大出血风险（9.1%）。在一项较大的ARISTOPHANES研究（非瓣膜性房颤患者口服抗凝药的有效性和安全性）的回顾性亚组分析中，一些常见的高出血风险因素包括HAS-BLED评分≥3、年龄>75岁、既往消化道出血病史以及慢性肾病3至5期。总之，HAS-BLED评分升高（>3）、年龄增长、慢性肾病和既往出血史的患者出血风险升高，尤其是联合使用抗血小板药物时。应彻底评估DOAC的风险和获益，并与患者进行风险-获益讨论以个体化治疗。关于最小化出血风险和比较DOAC与出血风险，NAXOS研究（评估阿哌沙班在非瓣膜性房颤患者中预防卒中和全身栓塞的作用）调查了DOAC的相对安全性。这是一项利用法国国家卫生系统索赔数据的观察性研究，分析了321501名患者。经过倾向评分匹配后，阿哌沙班与利伐沙班相比，大出血的匹配风险更低（HR 0.67 [95% CI 0.63–0.72]），而与达比加群相比则无差异（HR 0.93 [95% CI 0.81–1.08]）。此外，在最近发表的AUGUSTUS研究的二次分析中，作者表明，在房颤合并ACS或经皮介入治疗的患者中，P2Y12抑制剂联合阿哌沙班在死亡或住院风险方面优于VKA联合P2Y12抑制剂，无论基线CHA2DS2-VASc和HAS-BLED评分如何。
不确定性领域
关于房颤合并ACS且已接受治疗超过12个月的患者的优化治疗，存在许多不确定性。上述研究涉及房颤合并ACS的患者，如前所述，2020年ACC专家共识建议停用阿司匹林，继续使用DOAC和P2Y12抑制剂12个月。问题是这些患者在12个月后如何处理。一般来说，ACC专家共识建议继续单独使用DOAC作为单一疗法。Wernly等人进行了一项荟萃分析，比较了DOAC单药与DOAC联合抗血小板药物，该分析纳入了2项随机试验。两种治疗策略的MACE、MI和缺血性卒中发生率无显著差异。次要安全性终点是大出血率，DOAC单药组更低。作者得出结论，DOAC单药策略在主要终点方面显示出相似的疗效，并且显示出更优的安全性，大出血率降低。类似地，Lee等人进行了一项荟萃分析，纳入了非随机和随机试验，比较了在稳定性CAD合并房颤患者中DOAC单药与DOAC联合抗血小板药物的效果。作者得出结论，MACE率无差异，但也发现DOAC联合抗血小板组的出血风险更高。
结论
CAD是缺血性事件的重要促成因素，也是发病率和死亡率的独立主要风险因素。DOAC通过直接阻断凝血酶（达比加群）或阻断因子Xa来减少动脉粥样硬化血栓形成。
无房颤的稳定性CAD患者在使用利伐沙班联合阿司匹林时心血管结局更好，尽管主要不良出血风险更高。有房颤的稳定性CAD患者在使用利伐沙班单药与利伐沙班加单一抗血小板药物相比，心血管结局非劣效，且大出血减少。对于ACS患者，当在DAPT方案中添加DOAC时，MACE事件的改善不一致，但大出血风险更高。在这些患者中，用DOAC替代阿司匹林的出血风险谱相似，心血管事件发生率也相似。然而，需要更大规模、更充分的试验来确定该方案的疗效。在房颤合并ACS或PCI的患者中，DOAC联合P2Y12抑制剂的MACE率与使用VKA、P2Y12抑制剂和阿司匹林的三联治疗相似。然而，总体趋势是出血风险谱更优。最后，应强调评估患者出血风险状况的重要性，医生和患者之间的共同决策至关重要，因为联合使用抗凝和抗血小板药物会增加出血风险。
DOAC与CAD的未来方向
近期关于DOAC在CAD患者中作用的研究主要显示出MACE的显著获益，但受到大出血风险的限制。这对抗凝领域具有重大意义，并表明凝血酶和凝血级联反应中的其他因子可能在复发性心血管事件中发挥更大作用。仍然需要确定DOAC和抗血小板方案的最佳组合和剂量，以在CAD中实现心血管获益而不增加出血。GEMINI-ACS-1队列的III期研究将确定利伐沙班联合P2Y12抑制剂与DAPT相比在ACS患者中的疗效。如果利伐沙班被证明更有效，这可能导致范式转变，将DOAC和P2Y12抑制剂的组合作为ACS后患者的治疗方案。
此外，靶向凝血级联反应中其他上游因子的兴趣可能会增加。特别是，抑制因子XII和因子XI作为不增加出血风险的替代抗凝药物。流行病学观察注意到，先天性因子XI缺乏症患者静脉血栓栓塞风险低，且无出血倾向。此外，先天性因子XI缺乏症患者仅有轻微的出血倾向。小鼠研究表明，因子XII缺陷小鼠不会发生自发性出血或过度损伤相关的出血，并且对血栓栓塞具有保护作用。此外，FXI缺乏可减少小鼠的动脉粥样硬化和巨噬细胞浸润。同样，因子XI缺陷动物模型已被证明可以预防血栓形成，出血风险低。使用皮下注射IONIS-416858阻断因子XI的2期临床试验发现，在择期膝关节置换术后的患者中，200 mg剂量不劣于，300 mg剂量优于接受依诺肝素的患者，静脉血栓栓塞率无统计学差异，且大出血无统计学差异。此外，Weitz等人研究了米维昔班（因子XIa抑制剂）与依诺肝素在膝关节置换术患者中的应用。该研究表明，术后使用米维昔班（因子XIa抑制剂）可有效预防静脉血栓栓塞，并且与依诺肝素相比出血风险更低。
抑制因子XI的2期临床试验显示出有希望的新治疗靶点，但需要更大规模的3期临床试验来评估上游凝血阻断的有效性和安全性。此外，abelacimab是一种与因子XI结合的单克隆抗体，最近被研究用于预防静脉血栓栓塞。412名接受全膝关节置换术的患者被随机分配接受不同剂量的abelacimab或40 mg依诺肝素。试验表明，全膝关节置换术后单次剂量的abelacimab可有效预防静脉血栓栓塞，且出血风险低。这些在静脉循环中的发现能否转化到动脉循环以及CAD的治疗中尚不清楚，但DOAC的研究也是从抗凝减少静脉血栓栓塞风险开始的。
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