摘要
背景
胃肠道并发症是抗血栓治疗的一个重要问题。质子泵抑制剂被认为能降低此类并发症的风险，但尚无随机试验证明其在接受双联抗血小板治疗的患者中的效果。近期，人们对质子泵抑制剂可能削弱氯吡格雷疗效的潜在可能性提出了担忧。
方法
我们随机分配有双联抗血小板治疗指征的患者，在阿司匹林的基础上，接受氯吡格雷联合奥美拉唑或安慰剂治疗。主要胃肠道终点是显性或隐性出血、症状性胃十二指肠溃疡或糜烂、梗阻或穿孔的复合终点。主要心血管终点是心血管原因死亡、非致命性心肌梗死、血运重建或卒中的复合终点。由于赞助商失去资金支持，该试验提前终止。
结果
我们计划招募约5000名患者；共有3873名患者被随机分配，3761名患者被纳入分析。总共有51名患者发生胃肠道事件；在180天时，奥美拉唑组的胃肠道事件发生率为1.1%，安慰剂组为2.9%（奥美拉唑组的风险比为0.34，95%置信区间[CI]为0.18至0.63；P<0.001）。与安慰剂相比，奥美拉唑组的显性上消化道出血率也有所降低（风险比为0.13；95% CI为0.03至0.56；P=0.001）。共有109名患者发生心血管事件，奥美拉唑组的事件发生率为4.9%，安慰剂组为5.7%（奥美拉唑组的风险比为0.99；95% CI为0.68至1.44；P=0.96）；高风险亚组也未显示出显著的异质性。两组在严重不良事件发生率方面无显著差异，但奥美拉唑组的腹泻风险增加。
结论
在接受阿司匹林和氯吡格雷治疗的患者中，预防性使用质子泵抑制剂降低了上消化道出血的发生率。氯吡格雷与奥美拉唑之间未发现明显的心血管相互作用，但我们的结果并不排除因使用质子泵抑制剂而导致心血管事件出现临床意义的差异。（由Cogentus Pharmaceuticals资助；ClinicalTrials.gov编号，NCT00557921。）
正文
基于多项研究的数据，氯吡格雷已成为全球第二常用的处方药。胃肠道出血是长期抗血小板治疗最常见的严重出血并发症。随机研究的数据支持降低胃酸的治疗可减少涉及阿司匹林的抗血小板治疗的胃肠道并发症，尽管这些数据主要基于内镜终点；观察性数据也支持这一效果。随机对照试验表明，质子泵抑制剂可降低接受阿司匹林治疗的高危患者复发性胃肠道出血的发生率。然而，观察性研究表明，氯吡格雷和质子泵抑制剂之间可能存在相互作用，如果这种相互作用确实存在，可能会产生显著的临床影响。这些研究得到了离体分析结果的支持，其中许多研究显示质子泵抑制剂（尤其是奥美拉唑）抑制了氯吡格雷的抗血小板作用。此外，已发现遗传多态性可能影响对氯吡格雷的反应，并且至少在理论上，可能增加由细胞色素P-450介导的药物相互作用的可能性。然而，其他一些观察性研究并未显示氯吡格雷和质子泵抑制剂之间存在相互作用。鉴于关于可能相互作用的相互矛盾的数据，需要同时接受氯吡格雷和质子泵抑制剂治疗的患者的最佳护理方案仍不确定。
我们启动了氯吡格雷与胃肠道事件优化试验，以评估在接受氯吡格雷加阿司匹林治疗的冠状动脉疾病患者中，同时使用氯吡格雷和质子泵抑制剂的疗效和安全性。
方法
研究实施
该试验由学术指导委员会和赞助商Cogentus Pharmaceuticals设计。指导委员会负责试验的总体领导。一家临床研究组织Parexel负责数据管理和现场监测。在开始研究治疗前，使用交互式语音应答系统进行集中随机化。Parexel生成了随机化序列。所有现场均获得机构审查委员会或伦理委员会的批准，所有患者均签署了书面知情同意书。该试验根据研究方案进行。在试验结束时，完整的数据库被移交给一位学术主要研究者。分析由两位学术作者独立于赞助商进行。一位学术主要研究者起草了手稿初稿，随后由学术指导委员会和其他作者审阅和编辑；所有学术作者均决定提交论文发表。赞助商与学术作者或其机构之间未就数据保密达成任何协议。赞助商无权批准最终手稿。学术主要研究者保证分析和对数据解释的准确性和完整性。
最初计划样本量为3200名患者，入组期为1年，最长随访期为2年。目标样本量增加到4200名，然后增加到5000名，以确保有足够数量的胃肠道事件。该研究设计为在发生143起胃肠道事件后结束；然而，当赞助商突然并意外地失去财务支持时，研究提前终止；该赞助商现已倒闭。
患者
COGENT试验是一项国际性、随机、双盲、双模拟、安慰剂对照、平行分组的3期研究，旨在评估氯吡格雷（75毫克）和奥美拉唑（20毫克）的固定剂量组合CGT-2168与单独使用氯吡格雷相比的疗效和安全性。使用分层置换区组法进行随机化。分层基于两个基线因素：幽门螺杆菌血清学结果（阳性或阴性）以及同时使用（与非使用相比）任何非阿司匹林非甾体抗炎药，包括选择性或非选择性环氧化酶-2抑制剂。所有患者每天接受75至325毫克的肠溶阿司匹林。Parexel向研究者提供了盲法研究试剂盒和开放标签的肠溶阿司匹林。
如果患者年龄在21岁或以上，并且预计需要至少在未来12个月内使用氯吡格雷联合阿司匹林治疗，包括出现急性冠脉综合征或接受冠状动脉支架植入的患者，则符合条件。患者于2008年1月至2008年12月在15个国家的393个中心入组。
预计随机化后48小时内不能出院的住院患者被排除在研究之外。其他排除标准包括：需要短期或长期使用质子泵抑制剂、H2受体拮抗剂、硫糖铝或米索前列醇；存在糜烂性食管炎或食管或胃静脉曲张疾病，或曾接受非内镜胃部手术；在随机化前接受氯吡格雷或其他噻吩并吡啶类药物超过21天；接受口服抗凝治疗且在研究期间不能安全停药；或近期接受过纤溶治疗。
终点
预先指定的主要胃肠道疗效终点是随机化后至首次发生上消化道临床事件复合终点的时间：胃十二指肠来源的显性出血（通过上消化道内镜或放射学检查证实）、来源不明的显性上消化道出血、推测为胃肠道来源的隐性出血，伴有血红蛋白从基线下降2克/分升或更多，或血细胞比容下降10%或更多、症状性无并发症的胃十二指肠溃疡（通过内镜或放射学检查证实）、推测为胃肠道来源的持续性疼痛，持续3天或以上，并伴有5个或更多胃十二指肠糜烂（通过内镜证实）、梗阻或穿孔。随机化后至首次发生胃食管反流病的时间，以症状性、内镜证实的糜烂性食管炎为证据，是一个预先定义的次要终点。胃肠道事件的判定由一个独立的胃肠病学家委员会进行，该委员会对研究药物的分配情况不知情。
预先指定的主要心血管安全性终点是心血管原因死亡、非致命性心肌梗死、冠状动脉血运重建或缺血性卒中的复合终点。对于心血管终点，没有预先设定的样本量计算或明确的非劣效性假设。心血管事件的判定由一个独立的心脏病学家委员会进行，该委员会对研究药物的分配情况不知情。非胃肠道出血事件也被记录和判定。
统计分析
连续变量报告为中位数和四分位距，分类变量报告为计数和百分比。使用对数秩统计量、Kaplan-Meier生存曲线和Cox比例风险模型进行时间-事件变量分析。模型中包含两个主要分层变量。这些分析基于判定事件的数据，其次基于现场研究者确定的事件数据：胃肠道复合事件、心血管复合事件、心肌梗死和血运重建。其他终点进行描述性分析。Kaplan-Meier事件发生率在180天时计算，覆盖了大约85%的总随访期。报告了风险比和95%置信区间。鉴于试验提前终止，两位学术作者分别分析了数据库并协调了任何差异。所有检验均为双侧检验。P值小于0.05被认为具有统计学意义。使用Stata软件版本9.2和R软件版本2.92进行分析。
结果
研究参与者
共有4444名患者接受了筛选以纳入研究。其中，3873名患者接受了随机化，571名患者未接受。共有3761名患者被纳入分析：奥美拉唑组1876名，安慰剂组1885名。中位随访时间为106天，最长随访时间为341天（四分位距为55至166天）。两个研究组在基线特征方面匹配良好。研究人群代表心血管死亡风险升高的患者，其中超过四分之一有心肌梗死病史。研究药物依从率为奥美拉唑组84.5%，安慰剂组83.3%（P=0.25）。
胃肠道结局
共有55个判定后的胃肠道事件，47名患者发生单一事件，4名患者发生两次事件。共有51个首次胃肠道事件被纳入时间-事件分析。根据Kaplan-Meier分析，主要胃肠道终点的180天事件发生率从安慰剂组的2.9%降至奥美拉唑组的1.1%（对数秩检验P<0.001）。Cox模型得出的风险比为0.34（95%置信区间[CI]，0.18至0.63；P<0.001）。在亚组或根据分层变量方面未发现显著交互作用：存在与不存在幽门螺杆菌（交互作用P=0.47）以及使用与不使用非甾体抗炎药（交互作用P=0.97）。基于性别存在临界显著的交互作用（交互作用P=0.05）。
胃肠道复合终点各组成部分的事件发生率列于表2。奥美拉唑组和安慰剂组在胃十二指肠显性出血（奥美拉唑组风险比为0.12）和来源不明的显性上消化道出血（风险比为0.13）方面观察到显著差异。与安慰剂相比，奥美拉唑组总体（显性和隐性）临床胃肠道出血的复合终点发生率也降低（风险比为0.30；95% CI为0.13至0.66；P=0.001），胃十二指肠显性出血或来源不明的显性上消化道出血的复合终点发生率也降低：从安慰剂组的1.2%（1885名患者中的15名）降至0.2%（1876名患者中的2名）（奥美拉唑组的风险比为0.13；95% CI为0.03至0.56；P=0.001）。为预防一例主要胃肠道终点事件发生，需要治疗6个月的患者数为55，为预防一例显性胃肠道出血发生，需要治疗的患者数为98。与安慰剂组（68名患者）相比，奥美拉唑组（39名患者）中研究者定义的胃肠道事件患者数量也显著减少（奥美拉唑组的风险比为0.57；95% CI为0.38至0.84；P=0.005）。180天时胃食管反流病症状的发生率在奥美拉唑组为0.2%，在安慰剂组为1.2%（风险比为0.22；95% CI为0.06至0.79；P=0.01）。两组中各发生一例胃肠道梗阻，两组均无穿孔病例。
心血管和其他结局
共有109个判定后的心血管事件（安慰剂组54个，奥美拉唑组55个），两组间主要心血管终点发生率无显著差异（对数秩检验P=0.98）。随机化后180天时的事件发生率在安慰剂组为5.7%，在奥美拉唑组为4.9%（奥美拉唑组的风险比为0.99；95% CI为0.68至1.44；P=0.96）。
对包括既往心肌梗死在内的各种血管疾病患者亚组的分析未显示显著异质性。总体结果也未因幽门螺杆菌血清学数据或同时使用非甾体抗炎药而有显著差异（交互作用P值分别为0.42和0.68）。两组间心血管终点的各个组成部分的发生率无显著差异。安慰剂组发生两例明确或可能的支架内血栓形成，奥美拉唑组无一例。奥美拉唑组（61名患者）与安慰剂组（58名患者）中研究者定义的心血管事件患者数量未发现显著差异（奥美拉唑组的风险比为1.03；95% CI为0.72至1.47；P=0.89）。
判定后的非胃肠道出血事件发生率在奥美拉唑组（0.5%）和安慰剂组（0.1%）之间无显著差异（奥美拉唑组的风险比为2.32；95% CI为0.60至8.98；P=0.21）。
不良事件
两组间严重不良事件发生率无显著差异（奥美拉唑组为10.1%，安慰剂组为9.4%，P=0.48），总体不良事件发生率也无显著差异（分别为41.3%和42.8%，P=0.33）。接受奥美拉唑治疗的患者中有3.0%报告腹泻，而接受安慰剂的患者为1.8%（P=0.01）。没有患者发生由艰难梭菌感染引起的腹泻。没有新诊断的骨质疏松症病例。安慰剂组报告了一例外周神经病变病例。两组在肺炎、头痛、恶心、贫血或骨折的发生率方面无显著差异。
讨论
我们发现，在接受双联抗血小板治疗并被随机分配也接受质子泵抑制剂的患者中，胃肠道临床事件（包括显性上消化道出血）的风险显著降低。此外，我们的前瞻性、双盲、随机试验未显示同时使用氯吡格雷和奥美拉唑会增加心血管事件的风险，这一发现在高风险亚组和个别终点中也是一致的。尽管之前的观察性研究在这方面得出了相互矛盾的结果，但当前研究显示，同时使用氯吡格雷和质子泵抑制剂没有危害信号。
胃肠道出血是抗血栓治疗的一个重要潜在并发症。先前的随机研究表明，在接受阿司匹林治疗的患者中，预防性使用质子泵抑制剂和H2受体拮抗剂可降低内镜下确定的溃疡风险。然而，这些试验的效能不足以评估临床胃肠道事件，也未评估对接受联合抗血小板治疗患者的潜在获益。显示质子泵抑制剂在预防复发性胃肠道出血方面价值的试验是在胃肠道出血高风险人群中进行的。我们的试验，其研究人群规模至少是先前随机研究的10倍，且并非选择高风险患者，结果显示，与安慰剂相比，质子泵抑制剂显著减少了临床显性的胃肠道出血事件，包括显性出血。对于胃肠道风险高于我们研究人群的患者群体，所需治疗人数可能会更低。
更新、更有效的抗血小板药物正在进入临床领域。然而，对氯吡格雷的研究仍然很重要，因为它用途广泛，仿制药已在世界某些地区上市，并且可能很快会更广泛地获得。此外，关于更高剂量氯吡格雷的研究正在进行中。因此，评估与氯吡格雷可能的药物相互作用仍然很重要。
尽管多项（但非全部）研究表明质子泵抑制剂会削弱氯吡格雷的抗血小板作用，但药物之间似乎不存在显著的临床相互作用，这一事实也对使用离体抗血小板检测来改变临床治疗提出了质疑。离体血小板检测已被证明可能具有误导性，特别是在评估药物相互作用方面。例如，最初关于氯吡格雷与他汀类药物相互作用的离体表现的担忧并未在临床研究中得到证实。在血小板功能检测这一不断发展的领域，显然需要进一步的工作。观察性研究可能具有误导性，这一点也值得注意。
我们的分析存在局限性。首先，由于试验提前终止，其效能有限，因为发生的事件数量少于预期。其次，由于心血管事件风险比的置信区间很宽，氯吡格雷与奥美拉唑之间缺乏相互作用不能被视为一个确定的结论。鉴于94%的研究人群为白人，预计功能丧失的细胞色素P-450基因CYP2C19纯合子的流行率为2%至3%，而在纯合子患者中，质子泵抑制剂可能进一步降低氯吡格雷活性代谢物的水平，其程度确实会削弱氯吡格雷的有效性。需要一项涉及基因分型的更大规模研究来确定情况是否如此。尽管如此，就心血管安全性终点而言，入组的患者数量比最初计划的多，而且尽管随访期被截断，但预计心血管事件的风险在急性冠脉综合征或经皮冠状动脉介入治疗开始后不久最大。对非胃肠道出血没有影响，也支持氯吡格雷和奥美拉唑之间缺乏相互作用，因为如果质子泵抑制剂削弱了氯吡格雷的抗血小板作用，它们也应该会降低非胃肠道出血的发生率。
该研究的另一个局限性在于，我们使用的单药制剂与仿制药奥美拉唑在释放动力学方面存在差异。最后，本研究并非旨在检测不同质子泵抑制剂之间在可能的相互作用方面存在的差异，尽管在离体研究中最常见且最一致被牵涉的质子泵抑制剂是奥美拉唑。
总之，我们对接受双联抗血小板治疗的冠状动脉疾病患者进行的质子泵抑制剂与安慰剂的随机评估提供了保证，即质子泵抑制剂与氯吡格雷之间不存在临床上显著的心血管相互作用，而与安慰剂相比，使用质子泵抑制剂可显著减少胃肠道出血。需要进一步的研究来确定在接受强效抗血栓治疗的患者中降低胃肠道不良事件风险的最佳方法，但预防性质子泵抑制似乎是有前景的。
备注
本文于2010年10月6日在NEJM.org在线发表。
由Cogentus Pharmaceuticals资助。
作者提供的披露表格可在NEJM.org上随本文全文获取。
参考文献
（此处省略参考文献详细信息，仅保留条目编号和作者、标题、期刊等文本信息，已删除所有URL链接。）
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