肿瘤学面临的最大挑战之一在于：同一种治疗对某些患者效果显著，但对另一些患者却完全失效。由MRC医学科学实验室（LMS）Louise Fets博士领导的跨学科团队在《自然通讯》发表了一项研究，利用先进的成像技术和患者卵巢肿瘤样本，绘制了一类名为PARP抑制剂的靶向药物的分布图。研究揭示，这类药物在溶酶体（细胞内通常作为“回收中心”的微小隔室）中的蓄积，能够捕获并随时间缓慢释放某些药物，从而影响治疗效果。
绘制药物分布图
近年来，癌症治疗选择呈指数级增长，显著改善了患者的预后。对卵巢癌患者而言，这一革命体现在一类名为PARP抑制剂的药物上。然而，部分患者对治疗无应答，而另一些患者则随时间发展出耐药性。要使药物有效，它必须在癌细胞中蓄积到足够水平以触发细胞死亡。尽管这一点至关重要，但药物在肿瘤内的分布以及调节这种分布的机制仍知之甚少。
本研究显示，问题不仅在于药物是否能到达肿瘤，还在于它在肿瘤内部以及细胞内的扩散方式。研究人员使用从患者身上取出的卵巢肿瘤薄切片，并在实验室中保持其存活。这些肿瘤“外植体”经PARP抑制剂处理后，团队得以直接观察药物如何在真实的人类肿瘤组织中扩散。
利用质谱成像技术，团队绘制了高分辨率地图，精确显示药物分子的蓄积位置。他们还将此技术与空间转录组学相结合，从而能够在同一组织样本中，比较药物浓度高和浓度低区域中的基因活性。结果显示，即使使用相同剂量的药物，同一肿瘤的不同区域以及不同患者之间的药物水平也差异巨大。
“本研究的一个新颖之处在于，利用质谱成像技术直接测量并可视化患者肿瘤组织中的药物摄取。通过对药物分子进行空间定位，我们可以 pinpoint 出药物高浓度和低浓度区域，并使用空间转录组学比较同一组织切片中的基因表达。”资深作者、帝国理工学院代谢、消化与生殖系副教授Zoe Hall博士表示。
溶酶体：细胞中隐藏的药物仓库
团队发现，这种不均匀的药物分布是由溶酶体驱动的。一些PARP抑制剂被拉入溶酶体并储存在那里。药物并未在细胞内均匀扩散，反而被困在这些隔室中，形成了内部的药物储库。
这些溶酶体储库就像缓释储存库——它们会储存药物并随时间缓慢释放，从而增加某些细胞中的药物暴露量，而其他细胞则相对暴露不足。更复杂的是，并非所有PARP抑制剂的行为都相同。研究发现，这种溶酶体储存机制适用于某些药物，如rucaparib和niraparib，但另一些药物如olaparib则不适用。
“我们惊讶地发现，在单细胞水平上药物蓄积存在巨大差异。这种差异是由药物在溶酶体中的蓄积驱动的。溶酶体作为储库，通过储存和按需释放药物，增加了癌细胞对药物的暴露量。”第一作者、LMS博士后研究员Carmen Ramirez Moncayo博士说。
癌症治疗的未来
PARP抑制剂已广泛用于卵巢癌、乳腺癌和前列腺癌的治疗，并且正在许多其他癌症的临床试验中。了解药物在细胞中的储存和分布，最终可能为更个性化的治疗策略打开大门，从而提高成功率并减少耐药或复发。
“通过了解药物如何被摄入细胞，我们可以理解这为何会影响某些人对癌症药物有效而另一些人无效。最终，我们希望能够在患者肿瘤的分子特征指导下，以更个性化的方式定制治疗方案。”资深作者、LMS药物转运与肿瘤代谢组负责人Fets博士表示。
本研究使用了在体外维持的患者肿瘤组织。在真实患者中，药物通过血液输送，而肿瘤血管常常紊乱，这可能会进一步加剧药物分布的不均匀性。未来的研究将利用动物模型和更大规模的患者研究，以更好地理解在真实临床环境（包括复发癌症）中，药物输送、肿瘤结构和溶酶体储存如何相互作用。
出版详情
Carmen R. Moncayo等人，多模态成像揭示驱动PARP抑制剂异质分布的溶酶体药物储库，《自然通讯》（2026）。DOI: 10.1038/s41467-026-70558-1
期刊信息：
《自然通讯》
提供：
MRC医学科学实验室
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