这位“多巴胺爱好者”正在探索帕金森病难题的新方法
考埃·马查多·科斯塔博士在实验室中。自深入研究多巴胺细节起，他便找到了自己的研究方向。“它对大脑几乎所有功能都至关重要，”科斯塔表示。摄影：安德烈娅·马布里，UAB市场营销与传播部
多巴胺不可或缺。
这正是帕金森病的核心问题：多巴胺生成细胞的死亡最终导致许多患者无法行走。
相反，过多的多巴胺则会使人过度活跃。精神分裂症的妄想与幻觉长期被认为部分源于大脑中异常高水平的多巴胺。
较小的多巴胺波动或错误则导致成瘾（多巴胺过量）以及缺乏动力或学习障碍（多巴胺不足）。
如何理解多巴胺？这种分子主要在中脑一个微小区域产生，化学结构与肾上腺素（肾上腺素）和去甲肾上腺素相关，后者是著名的“战斗或逃跑”反应的来源。但多巴胺远比另外两种儿茶酚胺普遍，实际上几乎无处不在，影响大脑各区域——启动运动、提供动力、充当奖励信号、驱动学习并计算未来。
多巴胺计算“意外”
所谓“计算”？细节仍在争论中；但根据有影响力假说，主要位于腹侧被盖区的多巴胺生成神经元，会整合来自皮层区域的奖励预测信息，以及告知是否获得奖励的感觉与动机信号。
例如，你期望在叔叔家完成园艺工作获得100美元，但他只给了25美元。多巴胺神经元接收你的预测（高额奖励）和实际奖励信息（远低于预期）并进行比较。由于预测奖励高于实际值，多巴胺输出减少。（背景中始终存在持续的多巴胺释放脉冲。）
切断多巴胺流动会引发主观不适感，同时向预测脑区反馈信息，促使未来降低类似乐观预测。
反之，若叔叔给了200美元，你将经历多巴胺释放增加，大脑会更新未来与叔叔相关的预测。（同时，下次叔叔来电时你会更有动力接听。）
在专业术语中，多巴胺生成细胞测量的是奖励预测误差——即预期奖励与实际获得奖励之间的差异。通过传递这种“意外”信号，它告诉大脑模型需要学习重要内容。
“它对大脑几乎所有功能都至关重要”
过去几年，关于多巴胺的知识呈爆炸式增长。这些实验结果意外地与受近期人工智能和机器学习启发的人类学习新理论相吻合。站在这一前沿的是阿拉巴马大学伯明翰分校文理学院心理学系助理教授、神经科学家考埃·马查多·科斯塔博士。2022年，科斯塔被选为艾伦研究所下一代领导者之一——该非营利机构旨在探索“生物学奥秘”，为早期职业神经科学家（后扩展至其他专业）提供咨询。尽管领域内已有新发现，关于多巴胺的谜团依然众多。
以简要解释的奖励预测误差机制为例：RPE是多巴胺在学习中作用理论的基石。但科斯塔指出：“学界仍在争论预测来源及多巴胺神经元如何整合输入生成RPE信号。例如，预测相关信息不仅来自皮层神经元，还来自包括纹状体在内的多个皮下区域。”
科斯塔自称“多巴胺爱好者”。这并非指他热衷跳伞或高风险赌博。“多巴胺在几乎所有认知功能中都起关键作用，包括运动控制、动力和学习，”科斯塔与其导师杰弗里·舍恩鲍姆博士在2022年论文中写道，该文全面介绍了多巴胺研究领域。（当时科斯塔是美国国立药物滥用研究所舍恩鲍姆实验室的博士后访问学者。）科斯塔原计划专攻进化比较神经科学，“但深入阅读多巴胺系统后，我成了多巴胺爱好者，”他说，“它对大脑几乎所有功能都至关重要，我们已了解其神经元的生理学、解剖学和结构，这使我们能提出强有力的定量假设。”
“令人振奋的淘金热”
科斯塔实验室主要聚焦学习研究，运用最新光遗传学技术与计算建模。他正从毫秒级单细胞爆发到跨物种普适的行为模式与理论计算模型，多维度推进多巴胺研究边界。
在2022年论文中描述学习新发现时，科斯塔与舍恩鲍姆显然充满热情：“这些令人振奋的发展催生了多巴胺功能新概念解释与计算模型的淘金热，其多样性或将很快匹敌多巴胺神经元本身。”
“多巴胺已激发集体想象力，”科斯塔表示。他同时在工程学院电气与计算机工程系及希尔辛克医学院神经生物学系兼任职务。“社交媒体上人们讨论多巴胺优化及如何增减多巴胺。”事实上，今年夏季谷歌“多巴胺”搜索自动补全建议前两位是主打感官体验的巡回展“多巴胺乐园”和声称通过减少科技干扰提升专注力的“多巴胺断食”。
“现实更复杂，”科斯塔强调，“多巴胺不只执行单一功能，它是一种神经调节剂。”
帕金森病：为何认知障碍先于运动症状？
目前，科斯塔正探索多巴胺行为的新维度，其构思之精妙使他从帕金森基金会激烈竞争中赢得20万美元资助。
“我一直好奇帕金森病中典型运动症状仅在黑质半数多巴胺神经元死亡后才出现，”科斯塔说，“那么存活的半数神经元究竟在做什么？”
首先死亡的是位于黑质两侧的外侧多巴胺神经元，它们投射至背外侧纹状体，主要负责运动控制。黑质中部的神经元则连接至背内侧纹状体，主要参与学习与认知。
测试背内侧纹状体
针对背内侧纹状体的测试工具已有广泛应用，如威斯康星卡片分类测试。该测试要求受试者根据卡片颜色、形状或物体数量进行分类。三张卡片正面朝上；受试者翻开新卡并决定放入哪一堆。匹配规则可能是颜色、形状或数量，但主试者不透露当前规则，仅告知选择对错。多数人尝试几次后能猜出规则。但在10次正确响应后，主试者会悄然更换规则，受试者需重新学习。背内侧纹状体功能受损者尤其在规则变更后更难快速掌握正确规则。
“这引向另一个近期备受关注的谜题，”科斯塔表示，“如今我们意识到帕金森患者在出现运动症状前数年便存在认知障碍。我认为发生的情况是：负责学习的内侧神经元正转变角色以补偿死亡神经元。我们推测帕金森病早期认知障碍与这些代偿性多巴胺动态变化相关。”
该假说“源于我博士期间参与的研究——我们发现黑质内侧多巴胺神经元同时投射至背内侧和背外侧纹状体，”科斯塔解释道。背内侧纹状体深度参与学习与决策，而背外侧纹状体则主导习得性运动行为的执行。“但在帕金森病中首先退化的外侧黑质区域，神经元几乎全部投射至背外侧纹状体。因此我假设：当外侧黑质神经元功能丧失并死亡时，内侧黑质神经元可能改变活动以代偿损失，具体表现为放电模式从接近RPE信号转变为更接近动作信号。”
帕金森病诊断新方法？
若科斯塔假说成立，可能指引开发针对特定学习障碍的认知测试，使临床医生能更早诊断帕金森病。早期诊断意味着早期干预、生活质量提升，甚至可能延缓疾病进展。
包括科斯塔发现在内的近期多巴胺与学习研究成果，多来自大鼠光纤光度记录实验。研究者首先操纵大鼠基因，使其神经元产生对特定神经递质（如多巴胺）敏感的荧光蛋白，再用微型光纤精确观测纹状体等多巴胺投射区域在环境互动中的实时变化。
凭借帕金森基金会资助，科斯塔实验室将运用光度技术与精巧行为任务，捕捉帕金森病大鼠模型中的脑部变化。“我们预计在帕金森病早期阶段，内侧黑质神经元信号将更多参与运动动态，”科斯塔表示。
多巴胺系统的魅力在于“能提出深刻问题，”科斯塔说，“吸引我的是问题的深度、解答所需的精确性与信息量。例如，若我改变这个基因或沉默该脑区，能否影响学习的特定参数？我们能提出明确预测并通过实验验证。”
科斯塔与学生“自主设计、构建并3D打印行为实验设备以观测大脑并训练大鼠，”他说。“我还有一支出色的学生团队从事计算工作，研究眶额皮层在学习中的作用。”计算模型有助于解读动物模型实验产生的数据，其结果又可指导未来物理实验验证预测。
科斯塔实验室正在扩大规模：“我正积极招募更多学生——本科生、研究生，或许再加一两名博士后，”他说。科斯塔还在UAB著名的本科神经科学项目授课，并欢迎跨校园合作。“参与多巴胺研究从未像现在这般激动人心，”科斯塔总结道。
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