摘要
背景
对于急性症状性2019冠状病毒病（新冠肺炎，由严重急性呼吸综合征冠状病毒2引起）的门诊患者，伊维菌素在预防住院或急诊环境中延长观察方面的疗效尚不清楚。
方法
我们在巴西12个公共卫生诊所开展了一项双盲、随机、安慰剂对照、适应性平台试验，纳入有症状的SARS-CoV-2阳性成人。发病7天内且至少有一个疾病进展风险因素的患者被随机分配接受伊维菌素（每日400μg/kg体重）连续3天或安慰剂治疗。（该试验还涉及其他未在此报告的干预措施。）主要复合结局是在随机化后28天内因新冠肺炎住院，或在随机化后28天内因新冠肺炎临床恶化而进行急诊科就诊（定义为参与者接受观察超过6小时）。
结果
共有3515名患者被随机分配接受伊维菌素（679名患者）、安慰剂（679名）或其他干预措施（2157名）。总体而言，伊维菌素组100名患者（14.7%）发生了主要结局事件，而安慰剂组为111名（16.3%）（相对风险，0.90；95%贝叶斯可信区间，0.70至1.16）。在211例主要结局事件中，171例（81.0%）为住院。在仅纳入至少接受一剂伊维菌素或安慰剂患者的改良意向治疗分析中，结果与主要分析相似（相对风险，0.89；95%贝叶斯可信区间，0.69至1.15），在仅纳入报告100%依从分配方案患者的方案分析中也相似（相对风险，0.94；95%贝叶斯可信区间，0.67至1.35）。伊维菌素使用对次要结局或不良事件无显著影响。
结论
伊维菌素治疗并未降低早期诊断为新冠肺炎的门诊患者因新冠肺炎进展而需要医疗住院或在急诊科长时间观察的发生率。（由FastGrants和Rainwater慈善基金会资助；TOGETHER，ClinicalTrials.gov编号，NCT04727424。）
尽管已开发和分发了针对严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2，导致2019冠状病毒病[新冠肺炎]的病毒）的疫苗，但在疫苗生产和分配方面仍面临重大挑战。1 确定价格低廉、广泛可用且对新冠肺炎有效的疗法具有重要意义。重新利用现有药物，这些药物广泛可用且安全概况相对明确，具有吸引力。2
一种受到公众广泛使用和关注的药物是伊维菌素，通常用作抗寄生虫药物。伊维菌素抑制线虫寄生虫的氯离子通道，已被证明对治疗盘尾丝虫病、类圆线虫病和外寄生虫感染（如疥疮）具有临床疗效。3 伊维菌素的体外抗病毒活性已被探索用于多种病毒，包括严重急性呼吸综合征冠状病毒1、人类免疫缺陷病毒、登革热病毒、寨卡病毒、黄热病病毒、西尼罗河病毒、亨德拉病毒、基孔肯雅病毒、Semliki森林病毒、辛德毕斯病毒和禽流感病毒。4
已有60多项伊维菌素治疗新冠肺炎的随机试验注册，多达31项临床试验已报告结果。5 结果存在分歧，各评审组对证据的解释不同——一些支持伊维菌素的益处，而另一些则不愿得出益处的结论。6-8 然而，大多数试验规模较小，且有几项因可信度问题而从出版物中撤回。9
为评估伊维菌素在预防SARS-CoV-2感染门诊患者新冠肺炎进展导致住院方面的有效性，我们在巴西米纳斯吉拉斯州进行了一项随机、安慰剂对照、适应性平台试验（TOGETHER）。尽管本试验评估了多种干预措施，但本文仅报告与安慰剂相比，伊维菌素以每日400μg/kg体重的剂量使用3天的情况。
方法
试验设计和监督
我们开展了这项随机、适应性平台试验，以调查重新利用的治疗方法对高住院风险成人新冠肺炎门诊患者的疗效。10 该试验与巴西12个城市的当地公共卫生当局合作设计和实施，旨在使用主方案同时测试早期新冠肺炎的潜在治疗方法。主方案定义了前瞻性决策标准，用于因无效而停止干预、因干预优于安慰剂而停止，或添加新干预措施。迄今为止，本试验评估的干预措施包括羟氯喹和洛匹那韦-利托那韦（均在方案1中）11 以及二甲双胍、1天伊维菌素、3天伊维菌素、多沙唑嗪、聚乙二醇干扰素λ和氟伏沙明（均在方案2中），与匹配的安慰剂相比。完整的试验方案和统计分析计划已先前发布10，并可在NEJM.org上随本文全文获取。
该试验于2020年6月2日开始招募第一批研究组。此处报告的评估涉及2021年3月23日至2021年8月6日期间被随机分配接受伊维菌素或安慰剂的患者。初始试验方案规定单日给予伊维菌素，我们为此剂量组招募了77名患者。根据倡导团体的反馈，我们修改了方案，规定伊维菌素使用3天。本文仅呈现同期被分配接受3天伊维菌素或安慰剂治疗的患者数据。完整试验方案已获得巴西当地和国家研究伦理委员会以及加拿大汉密尔顿综合研究伦理委员会的批准。本试验报告遵循适应性设计试验的CONSORT（临床试验报告统一标准）扩展声明。12 所有患者均提供了书面知情同意。
该试验由Platform Life Sciences协调，Cardresearch进行试验并收集数据。第一作者和最后作者可完全访问所有试验数据，并保证数据的准确性和完整性以及试验对方案的忠实度。资助者在试验设计和实施；数据的收集、管理、分析或解释；稿件的准备、审查或批准；或决定提交稿件发表方面没有任何作用。伊维菌素以全价购买。
患者
在就诊于试验门诊护理诊所时，潜在参与者被筛选以确定是否符合资格标准。纳入标准为年龄18岁或以上；在症状出现后7天内就诊于门诊护理环境，且临床状况与新冠肺炎一致；以及至少有一个新冠肺炎进展的高风险标准，包括年龄超过50岁、糖尿病、导致药物使用的高血压、心血管疾病、肺部疾病、吸烟、肥胖（定义为体重指数[体重公斤数除以身高米数的平方] > 30）、器官移植、慢性肾病（IV期）或接受透析、免疫抑制治疗（接受≥10 mg泼尼松或等效剂量每日）、过去6个月内诊断为癌症，或接受癌症化疗。已接种SARS-CoV-2疫苗的患者有资格参与试验。进一步的纳入和排除标准列于试验方案中。10
如果患者符合这些资格标准，试验人员获得书面现场知情同意，并进行SARS-CoV-2快速抗原检测（Panbio，雅培实验室），以确认试验资格。在随机化前，试验人员获取人口统计学特征、病史、伴随用药、共病、既往新冠肺炎接触史数据，以及世界卫生组织（WHO）临床进展量表评分。13 参与者还完成了患者报告结局测量信息系统（PROMIS）Global-10健康量表，该量表允许测量症状、功能和与健康相关的生活质量（评分范围为5至20，评分越高表示与健康相关的生活质量越好）。呈现标准化值。
设置
NEJM.org上提供的补充附录列出了12个参与临床地点的城市和研究者。当地研究者与当地公共卫生当局合作，在社区卫生机构招募门诊患者。招募通过社交媒体推广得到补充。
随机化和干预措施
独立药剂师在中央试验设施进行随机化，试验地点通过短信请求随机化。患者通过每个参与地点的区组随机化程序进行随机化，按年龄（≤50岁或>50岁）分层。试验团队、现场工作人员和患者均不知道随机分配情况。活性药物和安慰剂药丸包装在形状相同的瓶子中，并标有对应于伊维菌素或安慰剂的字母。被随机分配接受安慰剂的患者被分配到与试验中可比活性治疗组相对应的安慰剂方案（持续时间为1天至14天）。只有负责随机化的药剂师知道哪个字母对应哪个分配。
所有患者均接受巴西医疗保健专业人员提供的新冠肺炎常规标准护理。患者从随机化当天开始，每日一次接受伊维菌素400μg/kg体重连续3天或安慰剂。试验中使用的安慰剂根据试验当时各种对照组的情况，涉及持续时间为1天、3天、10天或14天的方案。建议患者空腹服药。向患者展示了一段欢迎视频，内容涉及试验、伊维菌素、不良事件和随访程序。临床医生提供症状管理咨询并提供解热剂；仅在怀疑细菌性肺炎时才建议使用抗生素。
结局指标
主要复合结局是随机化后28天内因新冠肺炎住院，或随机化后28天内因新冠肺炎临床恶化而进行急诊科就诊（定义为参与者接受观察超过6小时）。由于在新冠肺炎大流行高峰期间，许多通常需要住院的患者因医院容量有限而无法入院，因此开发了复合结局以测量住院和住院的替代指标，即在新冠肺炎急诊环境中观察超过6小时。巴西这一地区在急诊环境中实施了类似移动医院的服务（即临时野战医院），包括长达80张床位的单元；服务包括多日留院、氧疗和机械通气。6小时阈值仅指临床医生建议的观察时间，不包括等待时间。对结局进行裁决的委员会成员不知道随机分配情况，判断住院或急诊科延长观察的原因是否与新冠肺炎进展相关或不相关。关于复合结局有效性的指导表明，结局应具有相似的患者重要性水平。14
次要结局包括第3天和第7天的SARS-CoV-2病毒清除率（使用Applied Biosystems的SARS-CoV-2定量逆转录酶-聚合酶链反应实验室检测试剂盒评估）；任何原因的住院；住院时间；急诊就诊超过6小时的时间；使用WHO临床进展量表13 评估的临床恢复时间；任何原因的死亡；死亡时间；接受机械通气；机械通气天数；使用PROMIS Global-10身体评分和心理健康评分评估的与健康相关的生活质量；依从分配方案的患者百分比；以及伊维菌素或安慰剂的不良反应。我们在随机化后28天内评估了所有次要结局。
试验程序
试验人员通过第1、2、3、4、5、7、10、14和28天的现场、电话或WhatsApp（用于视频远程会议的智能手机应用程序）联系获取结局数据。所有试验程序均列于方案中。在每次参与者联系日期记录不良事件，并根据艾滋病司成人和儿科不良事件严重程度分级表进行分级。15 根据当地监管要求，所有严重和非严重不良事件均报告给试验人员。需报告的不良事件包括严重不良事件、导致伊维菌素或安慰剂停用的不良事件，以及被研究者评估为可能与伊维菌素或安慰剂相关的不良事件。
数据和安全监测委员会监督
数据和安全监测委员会在第一名患者入组后四次开会，根据统计分析计划中预先规定的阈值，评估伊维菌素相对于安慰剂对主要结局的优越性概率。2021年8月5日，数据和安全监测委员会建议停止向伊维菌素组招募患者，因为已达到计划的样本量。
统计分析
适应性设计试验方案和主统计分析计划（随方案提供）详细说明了样本量计算和统计分析，包括样本量重新评估的适应方法。10 在试验规划中，我们假设伊维菌素的最低临床效用为37.5%（与安慰剂相比的相对风险差异），以便在假设安慰剂组15%的患者达到主要结局的情况下，试验具有80%的效力，在双侧I类错误为0.05的情况下进行与安慰剂的成对比较。该计算导致计划在每组招募681名患者。
计划在观察到最大患者结局数的25%、50%和75%后，以及在试验完成时进行中期分析。后验疗效阈值设定为97.6%，无效阈值设定为20%、40%和60%。如果干预组显示通过跨越边界的有效性后验概率，则应停止。这些优越性和无效阈值是基于200,000次模拟运行确定的，其中考虑了相对风险差异的不同值（0、20和37.5个百分点）。
基线时患者特征以计数和百分比或连续变量的中位数及四分位数范围报告。我们应用贝叶斯框架评估伊维菌素与安慰剂对主要结局分析以及次要结局分析的影响。使用beta-二项模型计算主要结局的伊维菌素疗效后验概率，该模型用于事件患者百分比，从百分比的均匀先验分布开始。协变量数据中的缺失通过链式方程的多重插补处理。16
意向治疗人群包括所有已进行随机化的患者。改良意向治疗人群包括所有在主要结局事件前至少接受24小时伊维菌素或安慰剂的患者（即，如果事件在随机化后24小时内发生，则该患者不计入此分析）。方案人群包括所有报告100%依从分配方案的患者。尽管所有被分配到3天和14天安慰剂方案的参与者均包括在意向治疗人群中，但只有被分配到3天安慰剂方案的参与者才包括在方案人群中。还在根据参与者年龄、体重指数、心血管疾病或肺部疾病状态、性别、吸烟状态和症状发作时间定义的亚组中评估主要结局。
使用贝叶斯方法评估次要结局；鉴于我们分析的贝叶斯框架，我们未对多重性进行检验。我们使用贝叶斯Cox比例风险模型评估时间-事件结局，使用贝叶斯逻辑回归评估二元结局，使用贝叶斯线性回归评估连续结局。使用针对死亡调整的特定原因贝叶斯竞争风险生存分析评估恢复时间分析。方案分析被视为评估结果稳健性的敏感性分析。Cytel的人员使用R软件4.0.3版执行所有分析。更多细节在随方案提供的统计分析计划中提供。
结果
试验人群
共筛选10,467名门诊患者以纳入试验。其中，1358名患者被随机分配接受伊维菌素（679名患者）或安慰剂（679名患者）；2157名患者被随机分配到其他干预组（图1）。本文报告伊维菌素与安慰剂评估的结果。
患者的中位年龄为49岁（四分位数范围，38至57岁），791名患者（58.2%）为女性。大多数患者自认为是混血（1293名[95.2%]），12名患者（0.9%）自认为是白人，12名（0.9%）自认为是黑人。关于协变量，表1中的数据显示各组总体平衡良好。随机化前新冠肺炎症状的平均（±SD）天数为3.8±1.9天。
主要结局
在意向治疗人群中，伊维菌素组100名患者（14.7%）出现主要结局事件（因新冠肺炎进展而住院或因新冠肺炎临床恶化而在急诊科观察超过6小时的复合事件），而安慰剂组为111名（16.3%）（相对风险，0.90；95%贝叶斯可信区间，0.70至1.16）（表2）。在改良意向治疗人群（相对风险，0.89；95%贝叶斯可信区间，0.69至1.15）和方案人群（相对风险，0.94；95%贝叶斯可信区间，0.67至1.35）中观察到类似结果。在这些试验人群中，伊维菌素组出现主要结局事件的患者百分比低于安慰剂组的概率未达到预先规定的优越性阈值。这些后验疗效值低于第四次也是最后一次中期分析设定的97.6%预先规定阈值。在意向治疗人群的所有主要结局事件中，大多数事件为住院（211例事件中的171例[81.0%]）。试验中的主要结局事件在随机化后中位数5天（四分位数范围，3至7天）发生。主要结局各组成部分的数据见补充附录中的表S1。
次要结局
表3显示次要结局分析结果。伊维菌素组与安慰剂组在第7天的病毒清除率方面无显著差异（相对风险，1.00；95%贝叶斯可信区间，0.68至1.46）（图S3）。14天限制均生存时间差异17 为0.11天（95%贝叶斯可信区间，-0.23至0.48）。在任何原因住院风险（相对风险，0.83；95%贝叶斯可信区间，0.63至1.10）、住院时间（风险比，0.83；95%贝叶斯可信区间，0.61至1.13）（图S1）和住院天数（对数转换值的平均差异，1.00天；95%贝叶斯可信区间，0.80至1.25）方面，组间无显著差异。
在临床恢复时间（图S2）（风险比，1.05；95%贝叶斯可信区间，0.88至1.24）、死亡风险（相对风险，0.88；95%贝叶斯可信区间，0.49至1.55）、死亡时间（风险比，0.88；95%贝叶斯可信区间，0.47至1.67）或机械通气天数（平均差异，1.06天；95%贝叶斯可信区间，0.63至1.75）方面，组间也无显著差异。在第28天测量的PROMIS Global-10身体成分评分（平均差异，-0.4分；95%贝叶斯可信区间，-1.4至0.6）或心理成分评分（平方值的平均差异，6.1分；95%贝叶斯可信区间，-104.1至116.7）方面，组间差异证据不足。关于不良事件，治疗期间不良事件发生率在组间无重要差异（表S6）。
亚组分析
在预先规定的亚组分析中，根据患者年龄、体重指数、心血管疾病或肺部疾病状态、性别、吸烟状态或症状发作时间定义的亚组中，伊维菌素与安慰剂相比的治疗效果证据不足（图2和表S2）。我们观察到在症状发作后3天内开始试验方案的患者中，伊维菌素与安慰剂相比无益处（相对风险，1.14；95%贝叶斯可信区间，0.76至1.74）。
讨论
我们发现，与安慰剂相比，以每日400μg/kg剂量连续3天给予伊维菌素，并未显著或临床意义上降低医疗住院或急诊科长时间观察（主要复合结局）的风险。我们发现伊维菌素治疗对次要结局无重要影响。
支持伊维菌素在新冠肺炎治疗中作用的证据不一致。至少有三项伊维菌素试验的荟萃分析强烈表明有治疗益处，而其他研究则得出结论认为无益处。7,8,18-20 尽管荟萃分析中涉及门诊患者的试验数量各不相同，但我们试验中发生的事件总数大于这些荟萃分析中所有合并事件的总数。因此，本试验的结果将降低已表明任何益处的荟萃分析的效果量。此外，一项报告的伊维菌素治疗新冠肺炎试验因涉嫌不端行为而从出版物中撤回，9 而其他试验因质量问题而受到削弱。8 一个从事伊维菌素治疗新冠肺炎的大型临床试验人员合作组织进行了试验的荟萃分析，并得出结论，当检查被认为是中等或更好质量的试验时，伊维菌素未提供治疗益处。6 世卫组织在获得我们试验结果之前，根据结果得出结论，关于伊维菌素的证据确定性非常低，因此建议在临床试验环境之外不使用伊维菌素治疗新冠肺炎患者。21 我们试验的结果与这些结论一致。
我们试验的主要优势包括高风险患者的快速招募和入组。我们仅招募了确诊新冠肺炎且症状少于7天的患者，未招募无症状SARS-CoV-2阳性者。主要结局是经裁决的新冠肺炎住院和因医生观察而在新冠肺炎急诊环境中保留超过6小时的复合指标。这些环境中的患者通常需要住院，但因医院容量有限而无法入院。
当我们开始这项试验时，我们将患者随机分配接受1天剂量的伊维菌素，这是治疗寄生虫疾病最常用的剂量。我们响应倡导团体对这种给药方案的反馈，将伊维菌素给药持续时间调整为3天，剂量相对较高，与其他大多数该药物试验相比。自Caly等人描述伊维菌素对SARS-CoV-2活性的原始体外研究以来，伊维菌素已被广泛超说明书使用，22 特别是在巴西，伊维菌素用于治疗新冠肺炎已被广泛推广。我们通过广泛筛查潜在参与者关于此问题的历史，确保试验参与者没有伊维菌素用于治疗新冠肺炎的历史。考虑到公众对伊维菌素的兴趣以及辅助医疗团体对其使用的支持，我们怀疑将有额外的批评认为我们的给药方案不足。伊维菌素使用的药理学原理和机制假设的详细信息在补充附录中提供。
在这项随机试验中，伊维菌素的给药并未导致高风险重症疾病的门诊患者因新冠肺炎而需要医疗住院或急诊科长时间观察的发生率降低。
注释
本文于2022年3月30日发表，并于2022年4月5日在NEJM.org更新。
作者提供的数据共享声明随本文全文在NEJM.org上提供。
由FastGrants和Rainwater慈善基金会资助。
作者提供的披露表格随本文全文在NEJM.org上提供。
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