癌细胞（紫色细胞）利用UPR等细胞生存机制来应对压力。MPI研究人员开发的一种抑制剂（红色针状物）可以阻止这一机制，使癌细胞暴露在更大的压力下。图片来源：MPI分子生理学研究所
癌细胞相当大胆且聪明——它们劫持细胞生存和修复过程，以促进自身生长、扩散到全身并确保自身生存。未折叠蛋白反应（UPR）就是一种促进生存的机制，可保护细胞免受压力影响。它的关键调节因子之一，肌醇需求酶1（IRE1），已成为开发针对癌症和多种其他严重疾病疗法的有希望靶点。
现在，多特蒙德马克斯·普朗克分子生理学研究所由吴鹏领导的研究团队开发出一种新型物质，通过与现有抑制剂不同的机制抑制IRE1。这可能为治疗癌症和其他人类疾病开辟新的治疗途径。这项工作发表在《自然通讯》上。
洗衣还没洗，自行车需要修理，账单也还没付。未完成的任务会导致压力。同样的原理也适用于我们的细胞。当太多蛋白质错误折叠甚至错误折叠时，它们无法执行其功能，细胞就会变得紧张。
为了应对这种压力，细胞进化出了未折叠蛋白反应（UPR）。一旦被内质网——细胞中蛋白质生产的细胞器——中的压力激活，就会触发一系列保护机制，以恢复正确的蛋白质折叠。
最重要的UPR转导器之一是IRE1，这是一种嵌入内质网膜中的蛋白质。IRE1参与多种疾病，包括免疫、代谢和神经退行性疾病以及癌症，因此已成为相关治疗靶点。
癌细胞在持续压力下生存——有意为之
肿瘤常被描述为"永不愈合的伤口"。这也是因为癌细胞创造了一个有毒环境，即酸性、缺氧和营养匮乏的环境。虽然这看起来适得其反，但实际上是一种聪明的策略：恶劣条件激活进化生存途径，被劫持并重新利用以支持肿瘤生长和生存。
"众所周知，通过IRE1激活UPR有助于大多数癌症的发展和进展，如白血病、胶质母细胞瘤、骨髓瘤、乳腺癌和结肠癌。高IRE1活性也与预后越来越差相关，"吴鹏说道。
在过去十年中，UPR的信号蛋白已成为开发新型癌症疗法的有吸引力靶点，现在已有越来越多的药物样分子工具。然而，许多这些化合物存在局限性。
IRE1α途径和已报道的IRE1α RNase抑制剂。图片来源：《自然通讯》(2025)。DOI: 10.1038/s41467-025-64291-4
一种新的抑制机制——此处结合，彼处抑制
吴的团队现已开发出一种具有独特抑制模式的高效IRE1抑制剂。首先，研究人员开发了一个稳健的检测方法来评估潜在IRE1抑制剂的效果。使用该检测方法，他们筛选了10,000种化学结构多样的化合物库，并确定基于吲哚的支架作为特别有希望的"命中"。
系统的结构优化产生了一个先导化合物，然后通过其与IRE1的相互作用进行生物化学、生物物理表征。这揭示了其独特的抑制模式：该化合物不通过与两个催化位点（激酶或RNase结构域）之一结合来抑制它们，而是结合到激酶口袋中，并通过这种相互作用，别构抑制驱动UPR的RNase活性。换句话说，该化合物"此处结合，但彼处抑制"。
新的治疗机会
在过去的几十年中，我们对未折叠蛋白反应的理解稳步发展，针对这一过程的首批药物样分子在临床前疾病模型中显示出了希望。然而，许多现有药物存在药代动力学差且引起显著副作用的问题——特别是胰腺毒性。
据怀疑，这些化合物中的某些反应性基团干扰了与IRE1活性无关的细胞过程。此外，一些抑制机制尚未完全理解。
"像我们这样的结构和功能研究，能够清楚地展示作用机制，具有极大价值，并将加速下一代IRE1抑制剂的开发，"吴说。这类化合物也可以作为研究工具，用于确定在临床实践中哪种抗癌方法最合适，以及通过靶向未折叠蛋白反应，人类的哪些疾病可以得到最有效的治疗。
更多信息：杨柳等，利用吲哚支架鉴定调控XBP1 mRNA剪接的小分子IRE1α抑制剂，《自然通讯》(2025)。DOI: 10.1038/s41467-025-64291-4
期刊信息：《自然通讯》
由马克斯·普朗克学会提供
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