伦敦玛丽女王大学生物与行为科学学院研究人员利用简单的裂殖酵母作为模型，发现一种正在开发用于抗癌的新型雷帕霉素靶蛋白（TOR）抑制剂rapalink-1能够延长时序寿命。
由Charalampos Rallis博士领导的这项研究揭示了在衰老中作用未知的TOR调控基因，并可能为药物和天然代谢物如何通过TOR通路影响寿命提供新的见解。资深作者兼通讯作者Rallis与第一作者Juhi Kumar博士和Kristal Ng博士在《通讯生物学》杂志上报告了他们的发现，论文标题为"Rapalink-1揭示TOR依赖性基因及基于阿格马婷能轴的代谢反馈调节裂殖酵母中TOR活性和寿命"。在论文中，研究团队总结道："我们的研究揭示了阿格马酶在调节TOR活性、蛋白质翻译水平和寿命的代谢回路中的抗衰老作用。"
TOR是一种保守的信号通路，在人类和酵母中都具有活性。它是生长和衰老的中央调节器，对癌症和神经退行性疾病等年龄相关疾病至关重要。该通路已是抗衰老和癌症研究的主要焦点，雷帕霉素等药物在延长动物健康寿命方面显示出潜力。作者写道："对进化保守、营养响应且促衰老的雷帕霉素靶蛋白信号通路进行药理学抑制，在疾病和生物老年学研究中具有重大意义。"
研究团队研究的这种新药物rapalink-1是一种下一代TOR抑制剂，目前正在癌症治疗研究中。他们指出："双位点第三代抑制剂如rapalink-1已经开发出来；然而，它们对生物体基因表达和寿命的影响尚未得到表征。"
研究人员利用在细胞生物学和衰老研究中相关的模型——裂殖酵母，通过与雷帕霉素的比较来研究rapalink-1的效果。他们的研究发现，rapalink-1不仅减缓了酵母细胞生长的某些方面，还显著延长了寿命，其作用机制是通过TORC1——TOR通路中促进生长的部分。
出乎意料的是，该研究揭示了一组称为阿格马酶（agmatinases）的酶的关键作用，这些酶将代谢物阿格马婷（agmatine）分解为多胺。这些酶作为先前未知的"代谢反馈回路"的一部分，控制着TOR活性。研究团队报告称："通过结合经典细胞生物学和全基因组细胞筛选方法，我们发现了新的TOR相关基因，并证明将阿格马婷转化为尿素和多胺腐胺（agmatinases）的酶是一条对寿命产生积极影响的关键通路。"
当阿格马酶功能丧失时，细胞生长更快但过早衰老——突显了短期生长与长期生存之间的权衡。向酵母补充与该通路相关的阿格马婷或腐胺，也能促进长寿并在某些条件下使细胞受益。他们继续说道："先前已有报道称，微生物群衍生的阿格马婷由于脂质稳态的变化而延长宿主寿命。然而，这里我们首次揭示分解阿格马婷的酶的功能与衰老相关……我们的研究表明，rapalink-1主要靶向TORC1，延长时序寿命，并证明TOR活性负向调控阿格马酶基因。"
Rallis继续说道："通过证明阿格马酶对健康衰老至关重要，我们发现了一种对TOR的新的代谢控制层次——这可能在人类中也是保守的。由于阿格马婷由饮食和肠道微生物产生，这项工作可能有助于解释营养和微生物组如何影响衰老。"
作者在论文中指出："作为营养补充剂，阿格马婷受到广泛关注，并被报道为治疗广泛中枢神经系统疾病的有前景的治疗剂。"Rallis承认市场上已有阿格马婷补充剂，但强调说："我们应该谨慎对待为促进生长或延长寿命而摄入阿格马婷。我们的数据表明，只有当与精氨酸分解相关的某些代谢通路完整时，阿格马婷补充才对生长有益。此外，阿格马婷并不总是产生有益效果，因为它可能导致某些病理状况。"
研究结果对健康衰老研究、癌症生物学和代谢疾病具有广泛意义，指出了将靶向TOR的药物与饮食或微生物干预相结合的新策略。在报告中，作者总结道："了解TORC1活性如何被调节可能对正常衰老、病理状态以及TOR发挥重要作用的癌症都有益处。"
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