淀粉样蛋白斑块是阿尔茨海默病（AD）的病理标志物——这些错误折叠的蛋白质团块在大脑中积聚，破坏并杀死神经元，导致这种广泛性神经系统疾病的特征性进行性认知功能障碍。
在一项新研究中，加州大学圣迭戈分校医学院（University of California San Diego School of Medicine）、麻省总医院（Massachusetts General Hospital）等机构的研究人员于2021年3月2日发表在《实验医学杂志》（JEM）上的成果表明，他们发现了一种新型药物，可通过调节而非抑制参与淀粉样蛋白斑块形成的关键酶来预防AD。
研究人员在啮齿类动物和猴子实验中报告，该药物安全有效，为后续可能的人体临床试验铺平了道路。
“阿尔茨海默病是一种极其复杂且多维度的疾病，迄今为止连有效治疗都难以实现，更不用说预防了，”加州大学圣迭戈分校医学院神经科学系教授、资深作者斯蒂文·L·瓦格纳博士（Steven L. Wagner, PhD）表示，“我们的发现表明，这种潜在疗法或许能预防AD的关键要素之一。”
淀粉样蛋白斑块由称为淀粉样β（Aβ）肽的小蛋白片段组成。这些肽由β-分泌酶和γ-分泌酶生成，后者在神经元表面依次切割一种名为淀粉样前体蛋白的物质，释放出不同长度的Aβ片段。其中某些片段（如Aβ42）极易形成斑块，且在易患早发性AD的基因突变患者中，其产量显著升高。
此前曾多次尝试使用抑制β-分泌酶或γ-分泌酶的药物治疗或预防AD，但许多此类药物在人体中被证明具有高度毒性或不安全，原因可能是这些酶还需切割大脑及其他器官中的其他蛋白质。
相反，瓦格纳及其同事研究了名为γ-分泌酶调节剂（GSMs）的药物治疗潜力。这类药物不抑制γ-分泌酶，而是轻微改变其活性，使其产生更少易形成斑块的Aβ肽，同时继续切割其他蛋白质靶标。“GSMs能够缓解γ-分泌酶抑制剂相关的机制性毒性，”瓦格纳解释道。
在这项新的JEM研究中，研究人员开发出一种新型GSM，并在小鼠、大鼠和猕猴身上进行测试。他们发现，重复给予低剂量GSM可消除小鼠和大鼠的Aβ42生成，且未引发任何毒性副作用。该药物在猕猴中同样安全有效，可将Aβ42水平降低高达70%。
随后，研究人员在早发性AD小鼠模型中测试了这种新型GSM，分别在动物开始形成淀粉样蛋白斑块前或初期进行给药。两种情况下，该GSM均减少了斑块形成并降低了与斑块相关的炎症——这种炎症被认为会促进疾病发展。
作者指出，研究结果表明，这种新型GSM可预防性用于预防AD，适用于携带增加AD易感性基因突变的患者，或脑部扫描已检测到淀粉样蛋白斑块的病例。
“在这项研究中，我们从药理学角度表征了一种强效GSM，基于其临床前特性，其效力似乎等于或超过以往测试过的任何GSM，”哈佛医学院神经学教授、麻省总医院遗传与衰老研究部主任鲁道夫·坦齐博士（Rudolph Tanzi, PhD）表示，“未来临床试验将确定这种前景广阔的GSM在人体中是否安全，并能否有效治疗或预防阿尔茨海默病。”
美国疾病控制中心数据显示，目前约有500万美国人患有AD；65岁以上人群的患病率每五年翻一番，预计到2060年，美国患者总数将增至近1400万人。目前尚无已知治愈方法，仅有对症治疗手段。
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