摘要
背景与目的
脑淀粉样血管病(CAA)的变异型报道日益增多。医源性CAA(iCAA)是发生在有神经外科手术史患者中的一种亚型。当前的病因病理假说集中在先前接触受污染材料(如尸体硬脑膜)后的朊病毒样机制。CAA相关炎症(CAA-ri)代表CAA的炎症变体，通常对免疫抑制治疗反应良好。迄今为止，iCAA和CAA-ri之间的关联尚未明确。本研究报道了iCAA发展为CAA-ri的病例，强调了这两种疾病在临床和影像学上的重叠。
方法
这项回顾性观察研究纳入了在2个意大利神经科中心观察到的具有CAA-ri临床和影像学特征且有神经外科干预史的患者。患者从CAA数据库中筛选，并在1990年前筛查神经外科手术史。符合条件的病例满足CAA-ri的诊断标准。临床数据经过匿名处理，包括手术细节、中枢神经系统中淀粉样蛋白β(Aβ)的证据(淀粉样蛋白-PET、脑脊液生物标志物、基因筛查)以及CAA-ri的特征(症状、影像学发现、治疗和结果)。
结果
我们确定了6名iCAA患者，在随访期间发展出CAA-ri的临床和仪器特征。神经外科手术时的平均年龄为17.2岁(范围：<1-43岁)，而CAA-ri的发病年龄为61.8岁(范围：48-79岁)，平均潜伏期为44.7年(范围：36-59年)。尽管接受了免疫抑制治疗，2名患者临床状况迅速恶化，并在CAA-ri发病后几个月内死亡。
讨论
本研究提高了对iCAA患者中CAA-ri潜在发生率的认识，证实了其侵袭性，并强调了神经炎症在疾病发病机制中的重要性。在这些患者中，CAA-ri似乎与严重的临床过程和对类固醇治疗的不良反应相关，通常导致短期致命结局。
引言
脑淀粉样血管病(CAA)是老年人群自发性脑出血的主要原因。该疾病是由淀粉样蛋白β(Aβ)在大脑皮层和软脑膜血管中沉积引起的。
最新修订的波士顿诊断标准(2.0版)考虑了临床和MRI发现，以及在可能情况下的病理确认。临床特征包括自发性脑叶内脑出血(ICH)、短暂性局灶性神经功能发作和认知障碍或痴呆。神经影像学特征包括脑微出血(CMBs)、皮质表浅含铁血黄素沉积(cSS)、蛛网膜下腔出血(SAH)、多发性白质高信号(WMHs)以及半卵圆中心扩大血管周围间隙(CSO-PVS)。
除了更常见的散发型疾病(sCAA)外，过去几年中，与既往神经外科手术(通常在1990年代前)相关的罕见医源性病例逐渐出现。尽管尚未完全确定，但医源性CAA(iCAA)的原因似乎涉及通过受污染材料(特别是尸体冻干硬脑膜)直接传播Aβ蛋白，随后发生可能涉及神经炎症过程的朊病毒样机制。当神经系统症状早期发作(通常在50岁前)时，会怀疑iCAA。然而，也有报道显示类似sCAA的晚期发作病例。
根据已提出但尚未验证的iCAA诊断标准(也称为"Queen Square标准")，具有与CAA一致的临床和影像学特征且有神经外科干预史(特别是接触过受污染材料，如尸体人脑组织、脑膜和垂体衍生激素)的患者可被归类为"可能"的iCAA。进一步证实中枢神经系统中Aβ积累的分析，以及排除遗传原因，支持"很可能"的iCAA诊断。
CAA相关炎症(CAA-ri)是CAA的炎症变体。这种急性和亚急性脑病的特征因受影响脑区而异。症状可能包括行为改变、认知障碍、头痛、癫痫或局灶性神经功能缺损。除了CAA典型的影像学特征外，CAA-ri还以不对称融合性白质水肿为特征，炎症病变累及软脑膜和皮层及皮层下脑结构。及时识别这种情况非常重要，因为患者通常对免疫抑制治疗反应良好，通常使用高剂量静脉注射类固醇。此外，患者应接受密切随访，因为炎症复发可能在发病后多年发生。尽管被认为是罕见情况，但最近在约20%的CAA患者中观察到CAA-ri的影像学特征。
由于iCAA最近才在文献中被描述，其临床和影像学特征尚未完全阐明。特别是，iCAA和CAA-ri仅在单个患者中被报道。在本研究中，我们报告了一组被诊断为iCAA的个体，在其临床和影像学随访期间发展出CAA-ri。
方法
标准方案批准、注册和患者同意
本研究获得了米兰Carlo Besta神经学研究所Fondazione IRCCS和Monza San Gerardo dei Tintori研究所Fondazione IRCCS的机构审查委员会的伦理批准。从所有患者(或参与者监护人)处获得书面知情同意。研究遵循STROBE(加强流行病学中观察性研究报告)报告指南进行。
结果
研究人群
在对研究中心观察到的433例CAA病例进行回顾性审查中，38例被归类为iCAA，其中我们确定了6名(3名女性)在随访期间发展出CAA-ri的iCAA患者(15.8%)。根据Queen Square诊断标准，3名患者(病例I、II和IV)被诊断为"可能"的iCAA，3名(病例III、V和VI)被诊断为"很可能"的iCAA。
神经外科手术时的平均年龄为17.2岁(SD 16.2岁)，范围为<1至43岁。CAA-ri发病的平均年龄为61.8岁(SD 11.1岁)，范围为48至79岁。神经外科干预与CAA-ri诊断之间的平均间隔为44.7年(SD 8.7年)，范围为36至59年。没有患者报告脑出血或认知障碍的家族史。
病例描述
病例1
1980年代末，43岁时，该女性因1型Chiari畸形接受了颅颈减压手术并应用Lyodura，经医疗文件确认。手术耐受良好，无任何神经后遗症。
79岁时，她因频繁局灶性癫痫发作引起我们的注意，表现为部分意识丧失、左侧头部旋转和口部痉挛。入院时，神经检查显示左侧偏瘫伴意识波动。头部CT扫描显示白质弥漫性低密度，无急性病变。脑电图显示右侧颞叶局灶性癫痫持续状态，而腰椎穿刺结果正常，包括病毒学检查和自身免疫性脑炎主要抗体滴度。
患者接受静脉注射10毫克地西泮，随后每天3000毫克左乙拉西坦治疗，但频繁癫痫发作持续存在。症状发作2天后进行的MRI显示，在液体衰减反转恢复(FLAIR)序列上，右侧额岛皮层、海马钩回和海马受累的高信号病变；易感加权成像(SWI)上双侧额叶和左顶叶广泛cSS；白质弥漫性血管损伤(Fazekas评分3)；以及右侧颞叶和左额叶两个小的急性出血病变。总体而言，临床和仪器检查结果与"很可能"的CAA-ri一致。
患者开始接受静脉注射甲基强的松龙1克/天，连续5天，随后口服泼尼松1毫克/千克/天，报告有快速而显著的改善。特别是，癫痫发作逐渐缓解，警觉性恢复正常。脑电图显示局灶性癫痫样活动消退。免疫抑制治疗2周后的随访脑MRI扫描显示右侧半球炎症病变消退。
一个月后，患者因细菌性尿路感染入院另一家医院，泼尼松被停用。住院期间，癫痫复发，频繁发作对多种抗癫痫药物(包括苯巴比妥、丙戊酸和氯硝西泮)耐药。脑MRI显示既往病变的胶质疤痕，右侧颞角继发性扩大和邻近实质变薄。由于怀疑脑炎症再激活(CAA-ri复发)，患者接受静脉注射甲基强的松龙1克/天，连续4天，但无任何临床改善。患者临床状况迅速恶化，在症状发作后5个月死亡。
病例2
1980年代初，24岁时，该女性接受了大型右额脑膜瘤切除的神经外科手术，随后重新放置骨瓣、应用硬脑膜和在Willis环动脉上放置多个金属夹，经医疗文件确认。手术耐受良好，无神经功能缺损。
64岁时，她出现急性左侧偏瘫累及双侧肢体，伴同侧局灶性癫痫发作。头部CT扫描显示右侧颞叶ICH。数字减影血管造影未发现导致出血病变的血管畸形。患者开始使用左乙拉西坦500毫克每天两次的抗癫痫药物治疗，癫痫发作得到解决。1个月后的随访头部CT扫描显示ICH完全消退，神经检查确认稳定的轻度左侧偏瘫。当时未进行脑MRI。
3年临床稳定后，67岁时，患者因头痛和构音障碍再次就诊。入院时，神经检查显示左侧偏瘫和意识波动。头部CT扫描显示右侧顶叶皮质-皮质下指状低密度病变，无出血；血管CT序列排除了急性血栓形成。脑电图显示右侧顶叶导联亚连续性发作间期癫痫样活动。患者接受静脉注射20毫克地西泮的急性输注，随后使用左乙拉西坦1000毫克每天两次和拉科酰胺150毫克每天两次，显著减少了随访脑电图上的癫痫样活动。然而，临床状况保持不变，局灶性神经综合征和言语困难持续存在。
1周后进行的脑MRI证实存在广泛的水肿性病变，伴右侧顶叶近期出血。SWI序列显示双侧cSS和左后部及右前颞叶CMBs。临床和仪器数据与"很可能"的CAA-ri一致。患者接受静脉注射甲基强的松龙1克/天，连续5天，随后静脉注射地塞米松8毫克/天，但无任何显著临床改善。
1周后，患者陷入急性昏迷状态。头部CT扫描显示2个新的脑叶出血病变，一个在左颞叶，另一个位于右额叶。由于显著的占位效应，右额叶ICH被手术清除；然而，患者仍处于昏迷状态。随访脑MRI扫描证实双侧半球处于不同发展阶段的弥漫性异步出血病变。患者临床状况迅速恶化，在CAA-ri发作后6周死亡。
病例3
1980年代初，8岁时，该男性患者接受了左侧额部创伤后硬膜外血肿清除的神经外科手术。手术包括未指明材料的硬脑膜移植。患者报告无神经后遗症。
45岁时，他出现右上肢感觉异常的短暂发作，提示局灶性癫痫。入院时，神经检查正常。脑MRI显示双侧白质广泛高信号改变(Fazekas评分3)，伴双侧CSO-PVS；T2*加权序列显示弥漫性cSS和CMBs。数据与"很可能"的CAA一致。患者开始使用拉莫三嗪125毫克每天两次的抗癫痫药物治疗，实现了完全癫痫控制。
为更好地表征这种早发性CAA病例，进行了腰椎穿刺，结果显示Aβ-42降低(321，正常值>640 pg/mL)，TAU和p-TAU升高(TAU 769 pg/mL，正常值<450 pg/mL；p-TAU 113，正常值<61 pg/mL)。使用氟替麦坦的淀粉样蛋白-PET显示弥漫性皮质示踪剂摄取；APP、PSEN1、PSEN2和TTR的基因筛查为阴性，APOE基因型为ε3/3。
3年后，48岁时，患者出现累及左侧面部的感觉异常发作。入院时，神经检查正常。头部CT扫描对急性病变呈阴性，血管CT扫描排除了动脉血栓形成。脑MRI报告显示与先前扫描相比出血负荷中度增加，包括CMBs和弥漫性cSS。还观察到双侧WMH损伤进展，以及右侧额沟出现轻微高信号病变伴对比增强，提示炎症。
临床和放射学数据与"可能"的CAA-ri一致。患者接受口服泼尼松1毫克/千克/天治疗2周，逐渐减量并在2个月内停用。在类固醇治疗期间，患者报告短暂神经发作完全缓解。2周后进行的随访脑MRI扫描未检测到右侧额区对比增强。1年后的最后一次随访中，患者仍无症状，神经检查正常。
病例4
1950年代末，3岁时，该男性患者接受了创伤后硬脑膜动静脉瘘的神经外科手术，该手术因细菌感染而复杂化，用抗生素治疗。术后，患者出现局灶性癫痫，用卡马西平600毫克每天两次控制良好。我们无法获取有关可能使用人源材料的更多细节。
60岁时，患者出现累及左侧肢体的局灶性运动性癫痫发作集群，演变为双侧强直-阵挛性癫痫发作。脑MRI显示白质弥漫性缺血性血管损伤(Fazekas评分3)、小的右额顶叶ICH以及双侧cSS和CMBs。这些发现提示"很可能"的CAA。
在接下来的2年中，患者报告认知功能逐渐下降，尤其是记忆、注意力和集中力。62岁时，患者状况进一步恶化。入院时，神经检查显示轻度左侧共济失调性偏瘫、锥体外系体征和精神运动性激越。随访脑MRI扫描证实严重的弥漫性血管损伤，伴右侧半球高信号水肿性病变和钆对比增强。临床和放射学数据与"很可能"的CAA-ri兼容。患者接受静脉注射甲基强的松龙500毫克/天，连续5天。然而，神经状况无显著变化。1个月后的随访脑MRI扫描显示右侧半球炎症病变持续存在，对比增强中度增加。
在随后的几个月中，患者临床状况逐渐恶化，使其完全依赖日常活动，需要护理人员持续监督。他最终失访，并在66岁时死亡。
病例5
1970年代初，10个月大时，该女性患者接受了颈部皮样窦治疗的神经外科手术，应用了Lyodura。手术耐受良好，无临床后果。
46岁时，患者因局灶性癫痫发作入院另一家医院，表现为短暂眩晕、言语困难和累及右肢和面部的感觉异常。头部CT扫描伴血管CT序列为阴性；腰椎穿刺显示参数正常，排除了感染原因。脑电图显示左侧颞叶癫痫样异常。脑MRI报告显示双侧半球多发小缺血性病变、右枕叶几个CMBs以及累及左侧中央沟的cSS。患者开始使用卡马西平200毫克每天两次的抗癫痫药物治疗，实现了完全癫痫控制，并接受乙酰水杨酸100毫克每天一次的抗血小板治疗。由于无进一步癫痫发作，2个月后停用卡马西平，而继续抗血小板治疗。
49岁时，患者因累及左侧口周区域的感觉减退复发，延伸至同侧手臂，数分钟内自发缓解，再次入院同一医院。脑MRI显示双侧白质弥漫性血管损伤中度增加(Fazekas评分3)，伴小的右额亚急性ICH以及T2*加权序列上左额前部和右后部cSS及几个左额CMBs。数字减影血管造影呈阴性。总体临床和仪器检查结果与"很可能"的CAA一致，停用抗血小板治疗。
52岁时，患者来我院进行早发性CAA的诊断评估。使用氟替麦坦的淀粉样蛋白-PET与双侧额顶颞枕区域广泛的淀粉样蛋白沉积一致。APP、PSEN1、PSEN2和TTR的基因筛查为阴性；APOE基因型为ε2/3。腰椎穿刺显示Aβ-42降低(199，正常值>640 pg/mL)，TAU正常(196 pg/mL，正常值<450 pg/mL)和p-TAU(30.5，正常值<61 pg/mL)。神经心理学测试显示记忆和推理轻度缺陷，伴词汇困难(校正后简易精神状态检查评分：26.9/30)。
2个月后，患者因累及左侧面部和手臂的感觉异常复发就诊。神经检查无异常。脑MRI显示累及皮层下白质和皮层的右侧顶叶炎症病变，伴软脑膜增强；SWI序列显示双侧半球多个CMBs以及双侧额顶叶cSS。这些发现与"很可能"的CAA-ri一致。患者开始接受口服泼尼松1毫克/千克/天的皮质类固醇治疗2周，逐渐减量并在2个月后停用。
在皮质类固醇治疗期间，患者报告短暂神经发作缓解。2个月后进行的随访脑MRI证实右侧顶叶炎症病变消退，SWI序列上出血负荷无显著变化。1年后的最后一次随访中，患者仍无症状，神经检查正常。
病例6
1980年代中期，24岁时，该男性在道路事故中遭受严重脑震荡性脑损伤，报告有大型双侧额内脑实质血肿和伴额叶综合征的严重认知障碍。2个月后，他接受了面部和眼眶底重建的神经外科手术。从现有临床文件中不确定是否使用了人源材料。
63岁时，患者因急性意识混乱状态入院另一家医院。头部CT扫描显示大型右颞顶叶ICH和既往双侧额脑软化后遗症。血管CT扫描呈阴性，当时未进行脑MRI。
4个月后，患者因局灶性运动性癫痫发作(左侧肢体强直-阵挛性运动和对侧头部转动)来我院就诊。入院时，神经检查显示左侧偏瘫伴意识波动。头部CT扫描对急性病变呈阴性；脑电图显示右侧颞叶局灶性癫痫持续状态；腰椎穿刺结果正常，包括病毒学检查。患者接受静脉注射10毫克地西泮，随后使用左乙拉西坦1500毫克、丙戊酸1500毫克和拉科酰胺400毫克。尽管治疗，癫痫发作和脑电图上的右侧颞叶局灶性周期性放电(LPDs)持续存在。随后用苯妥英1500毫克治疗，实现癫痫控制和癫痫样活动显著减少。
脑MRI显示白质弥漫性血管损伤(Fazekas评分3)，伴双侧不对称颞枕部高信号病变，右侧半球更为明显(FLAIR序列)，以及双侧半球CMBs和cSS(SWI序列)。总体而言，临床和仪器检查结果与"很可能"的CAA-ri一致。
患者接受静脉注射甲基强的松龙1克/天，连续5天，随后口服泼尼松1毫克/千克/天，持续1个月，报告有快速而显著的临床和仪器改善。特别是，意识恢复正常，脑电图显示LPDs逐渐消退。免疫抑制治疗2周后的随访脑MRI显示炎症病变部分消退。
鉴于对iCAA的怀疑，进行了进一步诊断检查。脑脊液分析显示Aβ-42降低(120 pg/mL)，TAU升高(889 pg/mL)，p-TAU正常(49.2 pg/mL)。APP、PSEN1和PSEN2的基因筛查为阴性；APOE基因型为ε3/3。
在最后一次随访中，患者表现出正常意识水平、额叶综合征和轻度左侧神经综合征。
讨论
在本研究中，我们报告了一组发展出CAA-ri临床和放射学特征的iCAA患者病例系列。我们的数据突出了这种最近报道的疾病医源性形式的一些特殊特征。特别是，这里描述的一些患者对类固醇仅部分反应，在一例中，我们在免疫抑制治疗停用后不久观察到炎症复发。
此外，虽然大多数病例根据诊断标准表现出CAA-ri的典型临床和仪器特征，但其他病例显示出不太明显的放射学特征，如脑沟高信号，最近被认为是该疾病的一种可能表现。考虑到这里描述的患者预后不佳，6例中有3例在CAA-ri发作后死亡，仔细评估这些放射学方面至关重要。这甚至适用于仅有轻微临床症状的病例，这些症状可能表明早期炎症过程。
在本研究中，我们观察到神经外科干预(可能涉及Aβ暴露)与CAA-ri发作之间的潜伏期延长。这一发现与先前在神经外科手术后数年诊断的iCAA病例系列一致。
CAA可能有医源性原因的证据最近才出现，在临床实践中可能仍未得到充分认识。识别iCAA病例的主要困难在于其临床和放射学特征与sCAA大多重叠。虽然症状的早期发作可能提示iCAA的诊断，但如本文所述，患者也可能有晚期发作。可以合理地假设神经系统症状发作的时间取决于患者接受神经外科手术的年龄。
iCAA患者脑炎症的潜在病理机制仍不清楚。早期暴露于外源性Aβ可能促进过早的血管Aβ沉积并触发血管周围神经炎症。这一过程涉及反应性星形胶质细胞和活化的微胶质细胞，导致Aβ清除受损，并促成iCAA相关的炎症表现。
最近的一项国际多中心研究描述了iCAA的一些特殊神经放射学特征，包括深部CMBs、高比例的炎症成分和ICH，出血标志物的分布通常与Aβ传播的假定部位同侧。在该队列中，27.4%的患者识别出脑炎症的神经影像学征象，而在本研究中，只有15.8%的iCAA患者发展为CAA-ri。这种差异可能部分归因于两项研究中包含的患者数量不同，但也归因于不同的招募标准。虽然前者研究评估了脑炎症的放射学征象，但我们的工作侧重于CAA-ri的临床和仪器特征。
最近报道了首例发展为CAA-ri的iCAA患者。值得注意的是，此病例与本文描述的病例系列有多个特征。特别是，炎症症状的发作以难以用抗癫痫药物控制的局灶性癫痫为特征，迅速进展为癫痫持续状态。此外，脑脊液分析显示Aβ水平降低，总TAU和p-TAU升高，与阿尔茨海默病病理背景下活跃的神经退行性变一致。长期皮质类固醇治疗后仅部分临床改善，尽管随访MRI显示炎症成分减少，但患者仍经历血管负担和临床恶化的进展。
在我们的病例系列中，可用的诊断发现使我们能够将3例归类为"可能"的iCAA。特别是，病例I和II表现出导致死亡的快速临床恶化，无法进行必要的调查以进一步支持iCAA的诊断假设。值得注意的是，病例4在Queen Square标准发表前被观察到。因此，关于先前神经外科干预的病史信息未得到充分评估，患者未接受进一步的诊断检查以验证中枢神经系统中Aβ的积累或排除疾病的遗传性质。相反，更深入的调查使我们能够将其余3例定义为"很可能"的iCAA。对于这些病例，我们发现脑脊液Aβ水平降低，在2名患者中，我们证实了疾病的非遗传原因。
我们的观察还证实，有症状的癫痫发作和癫痫是CAA的常见临床表现。特别是，4名患者在CAA-ri急性期经历癫痫发作，另一名患者将局灶性癫痫作为iCAA的主要表现。这与最近的证据一致，表明CAA通常与癫痫相关，特别是在CAA-ri背景下。
本研究有一些局限性。首先，我们识别的患者数量较少。然而，这些情况极为罕见。为增加样本量，该研究纳入了在CAA方面经验丰富的中心。这也可能代表研究的潜在局限性。由于参与本研究的机构是CAA诊断和治疗的转诊中心，可以假设存在向最严重病例的选择偏倚。
其次，由于从不同机构回顾性收集病例，患者使用非标准化方法和方案进行特征描述和治疗。
第三，报告的病例中没有一例有疾病的组织学确认。此外，iCAA的诊断基于尚未验证的拟议诊断标准。此外，由于可用临床文件的限制，对于病例IV和VI，我们无法获取有关神经外科手术期间可能使用人源材料的信息。然而，基于手术的性质，很可能使用了此类材料。
第四，在病例I和VI的鉴别诊断中，我们认为涉及右半球区域的脑高信号病变可能至少部分继发于正在进行的局灶性癫痫持续状态。然而，存在多个提示CAA的要素，如脑出血病变，以及对类固醇治疗的临床-仪器反应，使CAA-ri的诊断更有可能。
本研究进一步扩展了我们对CAA的认识，证实它不是单一疾病，而是可以有不同的表现模式。
iCAA与CAA-ri的关联证实了疾病医源性变体的侵袭性。因此，临床医生应迅速识别iCAA，患者应接受密切的临床和放射学随访。在这些患者中，脑炎症的检测可能允许快速启动免疫抑制治疗，尽管尚需确定这种方法是否带来显著的临床益处。
在本病例系列中，具有疾病医源性原因的患者中CAA-ri的发展与快速而严重的临床过程相关，通常导致短期致命结局。与sCAA报道的不同，iCAA患者的CAA-ri似乎仅对类固醇治疗部分反应。
CAA中神经炎症的作用仍不清楚。然而，可以设想在iCAA中，外源性Aβ的存在可能作为炎症途径激活的触发因素，最终导致CAA-ri的发展。未来的研究将有必要阐明这些方面，这也将有助于更好地理解iCAA的发病机制，并为这些患者提供特定的监测和治疗策略。
术语表
Aβ 淀粉样蛋白β
CAA 脑淀粉样血管病
CAA-ri 脑淀粉样血管病相关炎症
CMB 脑微出血
cSS 皮质表浅含铁血黄素沉积
FLAIR 液体衰减反转恢复
iCAA 医源性脑淀粉样血管病
ICH 脑内出血
LPD 局灶性周期性放电
SAH 蛛网膜下腔出血
SWI 易感加权成像
WMHs 白质高信号
致谢
作者感谢参与研究的患者及其家属。
脚注
社论，第e200493页。
【全文结束】
