药物发现
在医学、生物技术和药理学领域，药物发现是指发现新候选药物的过程。[1]
历史上，药物通过识别传统疗法中的活性成分或偶然发现（如青霉素）而被发现。近期，合成小分子、天然产物或提取物的化学库通过完整细胞或整个生物体进行筛选，以识别具有理想治疗效果的物质，这一过程被称为经典药理学。在人类基因组测序使大量纯化蛋白质的快速克隆和合成成为可能后，常用高通量筛选大型化合物库针对假定为疾病修饰的生物靶点进行筛选，这一过程被称为逆向药理学。筛选出的候选物随后在细胞和动物中测试其功效。[2]
现代药物发现包括识别筛选命中物、药物化学和优化这些命中物以提高亲和力、选择性（减少副作用潜力）、功效/效力、代谢稳定性（延长半衰期）和口服生物利用度。一旦确定满足所有要求的化合物，药物开发过程即可继续。若成功，则开发临床试验。[5]
现代药物发现通常是资本密集型过程，涉及制药行业的大量投资以及提供拨款和贷款担保的各国政府。尽管技术进步和生物系统理解提升，药物发现仍是漫长、昂贵、困难且低效的过程，新治疗药物的发现率较低。2010年，每个新分子实体的研发成本约为18亿美元。[7]21世纪，基础发现研究主要由政府和慈善机构资助，而后期开发主要由制药公司或风险投资家资助。要允许上市，药物必须经过多阶段成功的临床试验，并通过新药申请（美国称为NDA）的审批流程。
发现商业或公共卫生成功药物涉及投资者、行业、学术界、专利法、监管专营权、市场营销之间复杂的相互作用，以及在保密与沟通之间取得平衡的需求。[9]对于罕见疾病，孤儿药资助机制确保患者群体有望获得药理治疗进展。
历史
药物在人体内的作用通过药物分子与生物大分子（通常是蛋白质或核酸）的特异性相互作用介导的概念，促使科学家得出结论：纯化学物质是药物生物活性的必需物质。这标志着现代药理学的开端，纯化学品取代植物粗提物成为标准药物。例如吗啡（鸦片活性成分）和地高辛（洋地黄属心脏刺激剂）。有机化学还促进了从生物来源分离的许多天然产物的合成。
传统上，无论粗提物还是纯化学品，都在缺乏生物靶点知识的情况下筛选生物活性。直到活性物质被识别后才进行靶点识别。这种方法被称为经典药理学、前向药理学或表型药物发现。10
后来，合成小分子专门靶向已知生理/病理途径，避免了化合物库的大规模筛选。例如Gertrude Elion和George H. Hitchings对嘌呤代谢的研究，James Black对β受体阻滞剂和西咪替丁的研究，以及Akira Endo发现他汀类药物。Allen and Hanbury's公司的David Jack爵士开发了首个治疗哮喘的选择性β2-肾上腺素受体激动剂和吸入型类固醇。
2020年代开始，量子比特和量子计算技术被应用于缩短药物发现周期。[18]
靶点
"靶点"是制药行业产生的概念。通常指与病理相关且药物旨在作用的天然细胞或分子结构。根据2011年估计，435种人类基因组产物被确认为FDA批准药物的治疗靶点。
"已确立靶点"指具有良好的科学理解的靶点，包括其正常生理功能和在人类病理中的作用。"新靶点"指正在或曾被用于药物发现努力的非确立靶点。大多数药物发现靶点是蛋白质，如G蛋白偶联受体（GPCR）和蛋白激酶。[20]
筛选与设计
新药发现通常采用高通量筛选（HTS），测试大型化合物库对靶点的修饰能力。例如针对新型GPCR筛选抑制或激活化合物，或针对蛋白激酶筛选抑制剂。[21]HTS的另一个功能是显示化合物对靶点的选择性，通过交叉筛选避免脱靶毒性。
早期筛选通常先排除不可开发化合物（如干扰所有检测的泛干扰化合物）。若多个化合物共享化学特征，则开发药效团。药物化学家运用构效关系（SAR）优化先导化合物：提高靶点活性、降低脱靶效应、改善类药性或ADME特性。
物理化学性质关联包括离子化（pKa）和溶解度；渗透性可通过PAMPA和Caco-2测定。脂溶性效率（LiPE）等参数评估类药性。
除HTS外，还可从已有部分理想性质的分子出发（如天然产物或市售药物改进），或采用虚拟筛选、从头药物设计（如针对靶酶活性位点的计算机辅助设计）、分子动力学模拟优化药物前体。
药物发现社区正从HTS转向更小库筛选（数千化合物），包括片段基先导发现和蛋白质导向动态组合化学。这些方法配体较小但结合亲和力弱，需有机合成优化并借助X射线晶体学指导。优势在于更高效筛选且化学空间覆盖广。
表型筛选提供新化学起点，采用酵母、斑马鱼、蠕虫、永生细胞系、患者源细胞系和全动物模型。小筛选集常用于昂贵或耗时模型，但作用机制需大量实验解析。化学生物学进展为此提供多种靶点鉴定策略。
天然来源
传统上，许多具有生物活性的药物通过研究生物为生存创造的影响其他生物的化学物质发现。尽管组合化学成为先导发现关键，天然产物仍是药物发现重要起点。2007年报告发现1981-2006年间63%新化学实体源于天然产物或其半合成衍生物。
植物来源
植物次生代谢物具有潜在治疗特性，通过结合和修饰蛋白质功能发挥作用。例如吗啡和地高辛。直到文艺复兴时期，西方药物主要是植物提取物。类黄酮（诱导细胞凋亡）和茉莉酸酯（促进植物伤口修复）已展现抗衰老效果，水杨酸（植物激素）发展为阿司匹林。
动物来源
现代医学中发现的动物来源药物包括：医用水蛭唾液开发的抗凝剂比伐芦定；吉拉毒蜥唾液化合物开发的2型糖尿病药物艾塞那肽。
微生物代谢物
微生物通过分泌抗菌物质竞争生存。例如1928年偶然发现青霉素，链霉菌属被称作"医用霉菌"。海洋无脊椎动物（如海绵提取物）提供阿糖核苷等新型生物活性剂。
化学多样性
组合化学未能提升先导化合物发现率。天然产物相比组合库显示更高手性中心数、结构刚性和芳香环比例。天然产物氧/氮富集而合成物含更多硫和卤素，且非芳香不饱和度更高。这些特性使其作为先导分子更具优势。
新药申请
在美国，经研究证实安全有效的药物可通过新药申请（NDA）上市。FDA审查数据决定是否批准，基于安全性、特异性和剂量有效性。[80]
新出现技术
机器学习应用于虚拟筛选，通过预测化合物对靶点的活性加速发现。算法如近邻分类器、随机森林、支持向量机和深度神经网络可预测体内活性和毒性。
量子计算开始应用于药物发现。2022年Qubit Pharmaceuticals使用量子计算加速药物发现案例表明技术前沿进展。
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