药物发现中的PKPD：驱动决策的模型化方法
节目简介
在药明康德DMPK洞察播客系列第15集中，Simon Taylor与艾米尔·陈博士（Dr. Emile Chen）深入探讨了药物浓度与效应（PKPD）的关系。PKPD在从初始模式选择到分子优化、转化科学及临床剂量规划的各个阶段均起着关键决策作用。两位专家讨论了PKPD概念及实际应用，重点介绍了基于模型的靶点药理学评估（mTPA）方法，结合生理基础药代动力学-药效学（PBPK-PD）建模和机器学习技术，以优化决策流程。
引用文献
- mTPA方法：将PBPK/PD建模与机器学习结合设计药物化学与DMPK策略。《药物化学杂志》, 2021
- 神经网络在PK-PD整合分析中的应用。《药学科学杂志》, 1996
- 机器学习在PK驱动因素识别中的应用。《药物化学杂志》, 2024
- 葛兰素史克在药物设计中的mTPA实践。《药物化学杂志》, 2022
- 《PK/PD在药物发现中的应用实用指南》（约翰·威利出版社，2025）
访谈实录
引言
Simon Taylor：欢迎收听药明康德DMPK洞察系列播客。我是负责从发现到IND项目的DMPK战略输入的Simon Taylor。今天我们有幸邀请到拥有30年行业经验的艾米尔·陈博士。
艾米尔·陈：感谢邀请。我曾在葛兰素史克（GSK）领导系统建模与转化生物学团队，现为顾问。我的研究聚焦于利用PBPK、机制性PKPD建模、定量系统药理学和机器学习解决药物研发问题。
理解PKPD及其重要性
Simon：什么是PKPD？为什么它如此重要？
艾米尔：PKPD描述药物浓度（通常在系统循环中）与药理反应之间的关系。这种反应通常是靶点与最终临床终点之间的通路，通常通过动物模型中的生物标志物量化。早期发现阶段常用PK作为PD的替代指标，但PD的"三支柱概念"（靶点接触、生物学效应、临床终点）决定了单纯依赖PK存在局限。因此，理解PK-PD关系对设计临床剂量、优化化合物选择至关重要。
早期实施PKPD思维
Simon：项目团队应何时开始考虑PK与生物学的关系？
艾米尔：传统观点认为PKPD关系在候选选择阶段（接近临床试验时）建立。但我们主张在早期发现阶段就应用此概念。例如，在靶点承诺阶段，通过建模确定目标靶点是否值得投入，或在先导优化前指导资源分配。我们曾在GSK成功实施这一策略。
Simon：如何将药效动力学（PD）思考置于药代动力学（PK）优化之前？
艾米尔：过去我领导PK团队支持药物发现时，每周需评估20-30种新化合物。问题核心在于：生物学效应由Cmin（最低浓度）还是AUC（曲线下面积）驱动？需维持浓度在IC50还是IC90水平？这些判断依赖对生物学机制的理解，而早期往往缺乏实验数据，导致决策失误。
理论与实验方法的结合
Simon：早期阶段是否只能依赖实验数据？
艾米尔：传统PKPD建模依赖实验数据，尤其是动物模型。但新型靶点可能缺乏现成模型。我们提出混合策略：整合文献中的生理过程知识（如反馈机制、冗余通路），结合关键的体外/体内实验填补模型缺口。这种方法类似定量系统药理学（QSP）建模，但复杂度更低。
传统方法与mTPA对比
Simon：传统方法先优化PK性质，再研究PKPD关系。mTPA有何优势？
艾米尔：以两个极端案例说明：若错误判断效应由Cmin驱动（实际为平均浓度驱动），可能过度追求长半衰期化合物；反之则可能推进无效候选药物。mTPA通过虚拟剂量分割实验（借鉴抗生素领域方法），用少量关键实验构建机制性PKPD模型，进行虚拟探索确定最佳ADME属性组合。
虚拟化合物库设计
Simon：如何通过虚拟库探索ADME性质对剂量的影响？
艾米尔：我们采用三种方法：
- 靶点承诺阶段：模拟不同靶点接触强度（如90% vs 50%）与持续时间（24h vs 16h）的组合，确定可行性
- ADME属性需求：用蒙特卡洛模拟生成数万种ADME组合，结合企业历史数据（数万化合物的ADME谱）预测最优属性
- 模型验证：通过已有化合物系列在概率成功图谱中定位，判断其处于高/低成功率区域
机器学习整合
Simon：机器学习在其中的作用？
艾米尔：处理数万种化合物组合数据时，使用机器学习（如决策树、特征重要性分析）高效识别关键属性。但需注意：不依赖单一算法，而是交叉验证并结合人类判断。例如在靶点冗余案例中，模型指出即使100%靶点接触也无法达到关键效应，及时终止项目。
实践案例
案例1：两条通路靶点的选择
- 通过整合临床数据（下游生物学模型）与体外数据发现：靶点A需90%接触24h（不可行），靶点B需50%接触16h（可行）
案例2：靶点冗余识别
- 模型显示某靶点存在通路冗余，即使100%接触也无法达效，避免资源浪费
案例3：先导优化
- 构建复杂ADME空间概率图谱，指导化合物系列优化方向
成功率与不确定性管理
Simon：如何定义"成功率"？
艾米尔：结合剂量容忍度（如1000mg/天 vs 200mg/天）与生物标志物响应需求（倍数变化、持续时间）。例如食欲抑制药可能只需清醒时段作用即可。我们通过不确定性分析生成概率图谱，允许70%信任模型与30%对冲策略迭代优化。
模型验证与沟通挑战
Simon：如何验证早期发现阶段的模型？
艾米尔：采用分段验证法：
- 借用已有市场化合物的下游模型
- 用项目特异性体外/体内数据验证局部机制
- 承认整体预测的局限性，持续迭代模型
艾米尔的新书《PK/PD实用指南》
Simon：为何编写此书？
艾米尔：现有PKPD书籍多聚焦临床阶段，缺乏早期发现指导。本书特色：
- 聚焦早期药物发现（先导优化、靶点选择）
- 以问题导向案例展示如何用PKPD解决实际决策
- 强调PKPD作为多学科团队（药化、生物、毒理）共同语言的重要性
结语
Simon：感谢艾米尔的分享。本次讨论展示了通过早期PKPD建模和机器学习如何提升药物研发成功率，减少后期失败风险。听众可通过药明康德官网回看往期DMPK洞察系列播客。
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