巴塞罗那基因组调控中心（CRG）研究人员主导的一项研究首次证实，一种已获医疗许可的单一药物能够稳定人类蛋白质几乎所有突变版本，无论突变发生在序列何处。该中心博士后研究员泰勒·米格（Taylor Mighell）与惠康桑格研究所及CRG的ICREA研究教授、课题组长本·莱纳（Ben Lehner）在《自然-结构与分子生物学》期刊发表题为"小分子稳定剂可挽救G蛋白偶联受体中几乎所有错义变异体的表面表达"的研究论文。
研究团队指出，其实验结果为小分子结合可修复蛋白质结构中所有不稳定变异体提供了原理验证，若将该原理应用于其他蛋白质，可能为不同类型的罕见病开发新疗法。米格和莱纳表示，罕见病对全球健康构成"严峻挑战"——定义为患病率低于两千分之一的疾病，尽管单种疾病患病人数少，但全球存在数千种类型，约3亿人受其影响。
绝大多数罕见病由DNA突变引发，同一基因可发生多种突变，导致"相同"罕见病患者可能具有不同致病突变。研究者强调："尽管计算方法取得进展，但致病变异体的识别及分子机制确定仍是艰巨挑战。"由于相同突变携带者数量稀少，药物研发进程缓慢且商业吸引力低，现有疗法多仅缓解症状而非根治病因。
V2R属于G蛋白偶联受体（GPCR），这是人体最大受体家族之一，约800个基因构成约三分之一已批准药物的靶点。当GPCR无法正确折叠或转运至细胞表面时（尽管信号部分基本完整），便会引发多种罕见及常见疾病。V2R对肾脏正常功能至关重要，其功能突变使肾细胞无法响应精氨酸加压素（AVP），导致尿液浓缩障碍，引发过度口渴及大量稀释尿液，最终发展为肾性尿崩症（NDI）——又称精氨酸加压素抵抗症，患病率约两万五千分之一。研究者指出："NDI患者长期脱水可导致严重临床后果，现有治疗仅能缓解症状。"
编码V2R的基因称为AVPR2，研究者补充道："NDI患者体内已发现数百种AVPR2变异体，其中约半数为错义变异，其余为无义突变、小片段插入缺失或剪接位点突变。"但仅少数错义突变经过实验验证。研究团队认为，错义变异体致病的主要机制是蛋白质丰度降低，而药理学伴侣（PC，又称校正剂或稳定剂）——能与靶蛋白结合并稳定其结构的小分子——是治疗此类变异体的潜在疗法。"PC已获批用于特定变异体的临床治疗，但蛋白质热力学特性表明其效果可能更为广泛。"
在该研究中，团队构建了七千种精氨酸加压素V2受体（V2R）变体，涵盖所有可能的实验室突变版本。"首先通过多重检测量化所有变异体对V2R细胞表面表达的影响，发现超半数已知致病变异体严重损害V2R表达，另有数千种错义变异体遍布蛋白质结构均产生类似影响。"数据显示超半数NDI变异体表达量低下，"凸显稳定性缺失是主要致病机制"。
当团队针对患者观察到的突变进行实验时发现，临床获批用于其他肾脏疾病的口服药物托伐普坦（tolvaptan）使87%的不稳定突变受体水平恢复至接近正常（60个已知致病突变中的69个，以及965个预测致病突变中的835个）。米格解释道："细胞内V2R需通过严格管控的运输系统，突变导致运输堵塞使其无法抵达表面。托伐普坦能使受体稳定足够长时间，让细胞质量控制系统放行。"
该研究团队先前已证实，多数突变通过改变蛋白质稳定性影响其功能，使整体结构比正常更不稳定。作者指出："折叠稳定性受损导致的表达量降低，是错义变异体致病的主要机制，包括可溶性蛋白和膜蛋白。"研究者认为托伐普坦的作用不受突变位置限制，因为蛋白质在折叠态与未折叠态间转换，多数V2R突变使未折叠态更易出现；当托伐普坦结合V2R时，会促进折叠态而非未折叠态形成。
此项研究是首个原理验证实验，证明药物可充当"近乎通用"的药理学伴侣——无论突变位置如何（本案例中覆盖近九成情况），均能结合并稳定蛋白质结构。该发现有望解决罕见病药物研发的长期难题。研究者指出："既往实验与计算方法估计40%-60%致病变异由稳定性或丰度缺失导致（与本研究结果一致），表明PC疗法具有广阔应用前景。此类通用PC无需结合蛋白质特定位点，也无需针对每个致病变异体定制。"
若后续研究证实修复后的受体功能正常，该成果将为罕见病药物研发提供新路线图：研究者无需寻找针对单一突变的药物，而可开发稳定整个蛋白质的通用药物。莱纳总结道："若该机制适用于GPCR家族其他成员，药物开发者可放弃耗时数年的定制分子搜寻，转而寻找通用型药理学伴侣，大幅加速多种遗传疾病的药物研发进程。"作者补充说明："无法被PC修复的变异体可通过筛选与测序实验快速识别并排除在临床试验外，这种识别小分子结合无法挽救的丰度变化的方法，可能是快速确定蛋白质药物结合位点的普适策略。"
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