桑格研究所及其合作者发现眼癌新药物靶点Sanger Institute and collaborators discover new drug target for eye cancer

剑桥主导的研究发现了一种具有治疗潜力的新靶点，用于治疗侵袭性眼癌——转移性眼黑色素瘤，这一发现还可能对其他多种癌症产生影响。

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David Adams博士，资深作者及团队负责人。图片来源：Wellcome Sanger Institute。

今日发表在《自然遗传学》杂志上的一篇论文中，来自Wellcome Sanger研究所及其合作者的科学家们展示了他们如何利用CRISPR筛选技术（一种基因编辑工具）揭示了两个在转移性眼黑色素瘤中高度依赖彼此的基因——CDS1和CDS2。研究人员表示，这一发现可能为目前缺乏有效治疗手段的眼癌患者开辟更精准、更有效的治疗途径。

这项研究不仅深化了科学界对多种癌症基因靶点的理解，也为眼癌患者带来了新的希望，这类患者的治疗选择极为有限。

葡萄膜黑色素瘤（Uveal melanoma）是一种罕见但致命的癌症，每年在英国约有600名患者被诊断出患有此病。全英国仅有四个治疗中心专门处理这种癌症。

目前患者的治疗方案包括手术摘除眼球或接受眼部放射治疗。尽管这些方法效果显著，且眼部复发的情况很少发生，但大约一半的患者会在两到三年内发展为肝脏转移性疾病。

为了帮助寻找更多的替代治疗方案，Sanger研究所的科学家及其合作者试图更好地了解葡萄膜黑色素瘤细胞的遗传特性。

在一项新研究中，研究人员使用了一种名为CRISPR-Cas9的基因编辑工具，该工具可以精确地修改DNA，从而识别对癌细胞生存和生长至关重要的单个基因和基因对。

通过对10种人类葡萄膜黑色素瘤细胞系进行CRISPR-Cas9筛选，研究人员逐一“敲除”或“关闭”基因，并以成对方式观察其致死性基因相互作用（即合成致死对）。

研究人员确定了76个单独对葡萄膜黑色素瘤至关重要的基因，以及105对在同时受到破坏时会产生致死效应的基因对。

关键发现集中在CDS1和CDS2基因上，这两个基因以一种前所未有的方式协同工作。它们编码的酶参与了磷脂酰肌醇的合成，而磷脂酰肌醇在包括黑色素瘤在内的关键癌症通路中发挥重要作用。

研究人员发现，当CDS1表达水平较低时，癌细胞对CDS2的依赖性极高。他们证明，CDS2的缺失会干扰磷脂酰肌醇的合成——一种磷脂的生产过程。

这会导致肿瘤生长受阻和细胞死亡，但仅发生在CDS1表达水平较低的情况下。重新引入CDS1则逆转了这些效应，证实了这对基因在肿瘤细胞存活中的依赖性角色。由于许多正常细胞中CDS1表达水平正常，因此这种治疗策略可能能够杀死癌细胞，同时保留健康细胞。

随后，研究人员分析了其他类型癌症的数据集，发现CDS1低表达现象也出现在多种癌症中。研究人员目前正在进一步调查，针对CDS1/CDS2相互作用是否能有效杀死这些癌症中的癌细胞。

因此，这项研究提出了一个观点，即CDS1和CDS2之间的相互作用可能成为多种癌症的潜在治疗靶点。这对于提供罕见癌症患者更多治疗选择具有重要意义。

Jenny Pui Ying Chan博士，本研究的第一作者，曾就职于Wellcome Sanger研究所，现为The Royal Marsden NHS Foundation Trust临床研究员，她表示：“葡萄膜黑色素瘤是一种罕见但极具侵袭性的癌症，尤其在扩散至身体其他部位后，治疗选择非常有限。”

“这项研究是改变现状的重要第一步，为未来的患者带来了希望。通过揭示像CDS1和CDS2这样的特定基因脆弱性，我们正为开发新疗法打开大门，这些疗法未来可能为患者带来更有效的治疗。”

Anna Kinsella博士，Cancer Research UK研究信息经理，补充道：“我们需要更好的葡萄膜黑色素瘤治疗选择。要取得进展，研究人员必须从分子层面深入了解这种疾病。”

“因此，看到这项研究的结果令人鼓舞。它揭示了疾病的生物学细节，并为战胜癌症开辟了新机会。这一发现不仅可能为葡萄膜黑色素瘤，还可能为其他癌症类型铺平道路，开发新的靶向治疗方法。”

David Adams博士，资深作者及Wellcome Sanger研究所团队负责人，总结道：“我们的研究揭示了葡萄膜黑色素瘤中一种以前未被认识的基因关系，这是由CDS1和CDS2基因之间特定关系驱动的。”

“这一发现不仅加深了我们对肿瘤生物学的理解，还为精准疗法的开发开辟了新途径。最令人兴奋的是，我们的研究表明，这一发现可能对广泛类型的癌症具有治疗潜力，而不仅仅是葡萄膜黑色素瘤。”

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