克服基因疗法递送难题
探索实现精准化与规模化递送的新进展
作者信息
Melissa Deck
Liberate Bio公司平台部总监
资深分子生物学专家，拥有跨制药、生物科技及初创领域的非临床开发经验，主导过CRISPR/Cas9基因编辑、脂质纳米颗粒筛选及AAV基因疗法等高影响力项目。
基于核酸的治疗技术（包括信使RNA、小干扰RNA和反义寡核苷酸）代表了医学领域的革命性突破，通过直接作用于疾病分子根源实现治疗，甚至可能治愈多种疾病。
相较于常聚焦于症状管理的传统疗法，这些疗法从基因层面解决问题，提供更精准且可持续的解决方案。通过个体化遗传特征设计治疗方案，可显著提升罕见遗传病、癌症、病毒感染等疾病的治疗效果。
技术突破的典型应用
mRNA疫苗在新冠疫情防控中取得突破性成果，如辉瑞-BioNTech的BNT162b2（Comirnaty）和Moderna的mRNA-1273（Spikevax），通过引导细胞生成病毒刺突蛋白触发免疫应答。
其他已获批疗法包括：
- 用于遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性病的Patisiran（siRNA）
- 急性肝性卟啉症的Givosiran（siRNA）
- 特定突变型杜氏肌营养不良症的Eteplirsen（ASO）
- 脊髓性肌萎缩症的Nusinersen（ASO）
核心递送挑战
尽管疗法具有重要健康价值，但实现靶向递送仍面临多重挑战：
- 稳定性与降解：核酸易受生物环境中核酸酶降解
- 细胞摄取屏障：带负电荷的大分子难以穿透细胞膜
- 靶向特异性：非靶向递送可能引发副作用
- 内体逃逸：核酸在细胞内常被内体系统降解
- 免疫原性：可能触发炎症或削弱疗效
- 剂量与制剂开发：需解决溶解性、稳定性及释放动力学问题
- 规模化生产：复杂递送系统的质量一致性控制困难
递送系统的技术演进
开发能有效穿透细胞膜、避免降解且实现靶向的递送系统是基因疗法领域的核心课题。历史方案包括：
- 腺相关病毒（AAV）载体：具有低免疫原性优势，但存在载量限制（<5kb）、预存免疫干扰及基因整合风险
- 慢病毒载体：适合长期表达，但存在插入突变风险
脂质纳米颗粒（LNP）技术创新
Liberate Bio公司建立了高通量体内筛选平台，通过以下技术突破推进LNP系统升级：
- 蛋白质条形码技术（与Quantum-Si合作）
- 将短序列编码的蛋白质条形码连接至mRNA
- 在非人灵长类实验中，通过下一代蛋白质测序（NGPS）识别不同组织中的LNP分布
- 实现大规模无偏见的递送效能分析
- 机器学习辅助开发
- 加速新型脂质材料识别与配方优化
- 使肝外组织特异性递送效率提升数倍
- 多功能递送平台
- 适配不同核酸类型（ASO/siRNA/mRNA/基因编辑工具）
- 解决不同尺寸载体（如自扩增RNA）的递送需求
未来展望
随着蛋白质条形码等创新技术的应用，核酸疗法研发周期从传统3-5年缩短至数月，显著提升资源利用效率。通过持续优化递送系统的稳定性、靶向性和规模化生产能力，该技术有望彻底变革遗传病、癌症等重大疾病的治疗方式。
当前研究重点包括：
- 开发组织特异性LNP配方
- 改善内体逃逸效率
- 构建多疾病治疗管线
基因疗法正处技术爆发临界点，其对医学领域的颠覆性影响已初现端倪。
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