Interleukin-6（IL-6）是一种具有双重作用的细胞因子，其生物学功能通过三种不同信号通路介导：经典信号（经典信号）通过膜结合型IL-6受体（IL-6R）激活gp130同源二聚体，发挥再生和抗炎作用；转导信号（转导信号）则通过可溶性IL-6R（sIL-6R）诱导慢性炎症，与自身免疫性疾病和癌症密切相关；簇信号（簇信号）通过树突状细胞与T细胞间的受体复合体激活病理性Th17细胞。本研究揭示了sIL-6R的生成机制（包括mRNA剪切、蛋白酶裂解和胞外囊泡释放）及其与可溶性gp130（sgp130）构成的天然缓冲系统如何调控IL-6活性。在临床应用方面，重点分析了阻断IL-6信号的五类治疗策略：抗IL-6抗体（西妥昔单抗、奥洛昔单抗）、抗IL-6R抗体（托珠单抗、萨利鲁单抗、萨曲珠单抗）、sgp130Fc融合蛋白（奥拉昔单抗）、JAK1选择性抑制剂（如乌帕替尼）及新型双特异性抑制剂。研究指出，选择性阻断转导信号可避免经典信号的干扰，在维持肝脏急性期反应的同时减少炎症副作用，为类风湿性关节炎、炎症性肠病和动脉粥样硬化等疾病的精准治疗提供新方向。当前阶段，针对IL-6转导信号的特异性抑制剂olamkicept已完成II期临床试验，显示其通过抑制STAT3磷酸化改善肠道炎症，且不良反应可控。
IL-6信号传导机制的分子基础
IL-6信号通路的激活依赖于IL-6/sIL-6R/gp130复合物的形成。经典信号仅作用于表达膜结合型IL-6R的细胞（如肝细胞、巨噬细胞），而转导信号通过sIL-6R与gp130结合，可激活几乎所有细胞类型（除粒细胞外）。簇信号则通过树突状细胞与T细胞间的受体复合体激活Th17细胞，参与多发性硬化的发生。gp130作为信号传导的核心，其同源二聚化后触发JAK/STAT、MAPK、PI3K和YAP通路，调控细胞凋亡、分化和存活等过程。
sIL-6R/sgp130缓冲系统的生理意义
健康个体血液中IL-6浓度通常低于sIL-6R（20-80 ng/mL），而sgp130（约400 ng/mL）可中和IL-6/sIL-6R复合物，形成三元复合体清除循环中的IL-6。当IL-6水平超出缓冲系统容量时（如细菌脓毒症），未结合的IL-6或IL-6/sIL-6R复合体将分别启动经典信号或转导信号。冠心病的全基因组关联分析证实，IL6R基因rs2228145多态性导致sIL-6R增加、C反应蛋白下降，并降低冠心病风险，印证了该缓冲系统的临床价值。
IL-6信号的临床干预策略
目前IL-6靶向治疗存在三重挑战：1）抗体类药物（如托珠单抗）同时阻断经典与转导信号，导致感染风险增加；2）JAK抑制剂（如托法替尼）因作用靶点广泛而伴随血栓等副作用；3）需开发仅针对转导信号的高选择性药物。sgp130Fc/olamkicept作为转导信号特异性抑制剂，已在炎症性肠病II期试验中显示：600mg剂量组12周临床反应率达44%，且通过调节黏膜转录组改善病情。值得注意的是，通过改造sgp130Fc的Q113残基，已开发出仅抑制IL-6转导信号而不干扰IL-11信号的新一代抑制剂。
前沿展望
人类IL6R基因功能缺失突变研究揭示，IL-6在抗感染免疫中不可或缺，这要求新型抑制剂需在阻断病理性转导信号的同时维持生理性的肝脏急性期反应。基因组分析显示，IL6R Asp358Ala变异导致sIL-6R生成增加，在降低类风湿关节炎风险的同时可能增加感染易感性。未来研究方向包括：1）开发基于IL-11信号调控的协同治疗方案；2）探索胞外囊泡携带的完整IL-6R对靶细胞信号再激活的机制；3）通过单细胞测序解析IL-6家族细胞因子在肿瘤微环境中的交互调控网络。
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