在对肿瘤进行化疗和放疗后，一种被称为“衰老细胞”的细胞会出现。这些细胞不再分裂，参与衰老过程，并且对细胞死亡具有抵抗力，但仍然在人体中保持代谢活性。当它们积累时，可能会危及患者的康复。现在，由巴塞罗那大学（University of Barcelona）领导的一项研究首次描述了一种分子机制，该机制可能驱动设计策略以消除癌症患者中的衰老细胞。
该研究发表在《细胞死亡与分化》（Cell Death and Differentiation）期刊上，由巴塞罗那大学医学院和健康科学学院的教授Joan Montero领导，第一作者是研究人员Clara Alcon。该研究基于对特定肿瘤模型——黑色素瘤（影响皮肤细胞黑色素细胞）中的人类衰老细胞的分析，特别是那些暴露于化疗或辐射的黑色素细胞。
衰老细胞为何能存活？
巴塞罗那大学教授Joan Montero解释说：“衰老细胞可以由多种机制引起，例如用于治疗肿瘤的化疗和放疗的暴露，以及由于衰老引起的细胞损伤积累。”他之前曾是加泰罗尼亚生物工程研究所（Institute for Bioengineering of Catalonia, IBEC）和生物工程、生物材料和纳米医学网络生物医学研究中心（Networking Biomedical Research Centre on Bioengineering, Biomaterials and Nanomedicine, CIBER-BBN）的成员。“在癌症治疗期间，除了消除肿瘤细胞外，由化疗或放疗生成的衰老细胞也可能存活并再次再生肿瘤或导致患者早衰”，研究人员表示。
了解衰老细胞的生存机制将有助于开辟新的癌症控制治疗方法。为了找到答案，研究团队使用了多种黑色素瘤细胞系、分子标记物和癌症疗法，以揭示BCL-2家族蛋白在衰老细胞生存中的决定性作用。这个蛋白家族在细胞死亡调控中起关键作用，由具有不同功能的不同蛋白质组成：它们可以促进细胞死亡或抑制其发生。
Clara Alcon，该研究的共同作者和巴塞罗那大学生物医学系的研究人员说：“大多数用于对抗癌症的癌症疗法激活了凋亡过程——一种程序性细胞死亡，这是由BCL-2家族蛋白控制的。”她继续说道，“因此，其活动和调控对于肿瘤细胞是否对给定疗法产生反应至关重要。当肿瘤对治疗产生耐药性时，原因可能是该家族中的抗凋亡蛋白活性增加，阻止了细胞死亡过程。”
寻找有效的临床治疗
该研究成功采用了一种称为BH3谱型的技术，该技术由丹娜法伯癌症研究所（Dana-Farber Cancer Institute）和哈佛医学院（Harvard Medical School）的Anthony G. Letai教授实验室开发，研究团队利用这一技术促进了对抗癌症的精准医疗。最重要的是，他们发现了始终导致衰老细胞生存适应性的差异表达变化，这些变化是由抗凋亡蛋白BCL-XL介导的。
作者指出：“当我们观察潜在的治疗策略时，我们观察到通过特定抑制BCL-XL蛋白（如化合物A-1331852、navitoclax或针对BCL-XL的PROTAC策略DT2216）表现出杀伤衰老细胞的能力。”在机制方面，他们发现，“当诱导衰老时，HRK蛋白水平（一种抑制BCL-XL的调节蛋白）降低，从而增加了BCL-XL的可用性”。
研究团队补充道：“因此，当HRK蛋白水平降低时，BCL-XL可以自由激活其生存功能：它与促凋亡蛋白BAK结合，从而减缓细胞死亡过程。此外，我们还发现了增强的BCL-XL与BAK的结合，防止了线粒体通透性和凋亡”。
“这是首次描述BCL-XL在衰老过程中抗凋亡适应性的分子基础。这一发现为开发新疗法铺平了道路，这些疗法可以防止HRK蛋白下调或置换BCL-XL与BAK的结合，用作选择性清除衰老细胞的药物”，研究人员说。
目前，研究团队希望进一步研究这些分子过程是否可以在其他类型的肿瘤中复制，例如肺癌。“我们希望评估这种我们现在描述的分子机制是否也存在于其他肿瘤类型中，以及它是否由BCL-2家族蛋白之间的相互作用或其他因素介导。我们还计划开展新的研究，分析BCL-2家族在不同器官和组织衰老过程中的作用”，Joan Montero和Clara Alcon总结道。
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