加州大学圣地亚哥分校（UC San Diego）的研究人员发现，高脂肪和高糖饮食会引发DNA损伤，导致患有脂肪肝疾病的患者发展成肝癌。他们的研究揭示了潜在的治疗策略，并强调了不良饮食对细胞健康和癌症风险的严重影响。
肝细胞试图通过关闭自身来抵御癌症，但这一策略并不特别有效。
加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员提供了关于肝癌发展的新见解。肝癌是全球第六大常见诊断癌症，也是第四大致命癌症。他们的研究发表在《自然》杂志上，揭示了细胞代谢与DNA损伤之间的复杂关系，这种关系推动了脂肪肝疾病向肝癌的进展。这些发现为预防和治疗肝癌开辟了新途径，同时加深了我们对癌症发展机制及饮食对DNA影响的理解。
过去20年来，最常见的肝癌类型——肝细胞癌（HCC）病例增加了25%-30%。这一增长的一个重要因素是脂肪肝疾病的发病率上升，目前在美国约有25%的成年人受到影响。大约20%的脂肪肝患者会发展成更严重的代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎（MASH），这显著增加了HCC的风险。尽管如此，从MASH到肝癌的具体机制仍不清楚。
“从脂肪肝疾病发展到MASH再到肝癌是一个非常常见的过程，其后果可能是致命的，”加州大学圣地亚哥分校医学院药理学系杰出教授Michael Karin博士说，“当你患有MASH时，要么最终摧毁肝脏并需要新的肝脏，要么发展成经常致命的肝癌，但我们仍然不了解这个过程中细胞内部发生了什么。”
肝癌发展中DNA损伤与细胞衰老
研究人员结合小鼠模型和人类组织样本及数据库，证明了富含脂肪和糖分的MASH诱导饮食会导致肝细胞中发生DNA损伤，使细胞进入衰老状态，即细胞仍然存活且代谢活跃，但无法再分裂。
衰老是对各种细胞应激的正常反应。理想情况下，衰老为身体修复或消除受损细胞提供了时间，防止它们进一步广泛增殖并变成癌细胞。
然而，正如研究人员所发现的，在肝细胞（也称为肝实质细胞）中，一些受损细胞在这个过程中幸存下来。Karin表示，这些细胞“就像定时炸弹，随时可能重新开始增殖并最终变成癌细胞”。
“对肿瘤DNA的全面基因组分析表明，它们源自因MASH而受损的肝细胞，这强调了饮食引起的DNA损伤与癌症发展之间的直接联系，”该研究的共同作者、加州大学圣地亚哥分校细胞与分子医学和生物工程副教授Ludmil Alexandrov博士补充道。
潜在的治疗策略和对衰老的新见解
研究结果表明，开发新药物以预防或逆转DNA损伤可能是预防肝癌的有希望的治疗方法，特别是在患有MASH的人群中。
“有一些方法可以利用这一点进行未来治疗，但这需要更多时间和研究来探索这些想法，”Karin说。“一个假设是高脂肪饮食可能导致细胞用于构建和修复DNA的原材料失衡，我们可以使用药物或营养化学品来纠正这些失衡。另一个想法是开发比现有抗氧化剂更高效和特异性的新抗氧化剂，并使用这些抗氧化剂来阻止或逆转导致DNA损伤的细胞应激。”
除了为肝癌治疗开辟新途径外，这项研究还提供了关于衰老与癌症之间关系的新见解。
“我们知道衰老增加了几乎所有癌症的风险，而衰老与细胞衰老有关，但这引入了一个悖论，因为衰老本应保护我们免受癌症侵害，”Karin说。“这项研究揭示了细胞在经历衰老后重新进入细胞周期的分子生物学基础，我们认为类似的机制可能在广泛的癌症中起作用。”
研究结果还直接量化了不良饮食对细胞代谢的有害影响，Karin认为这可以帮助指导与脂肪肝疾病相关的公共卫生宣传。
“不良的快餐饮食长期来看可能像吸烟一样危险，”Karin说。“人们需要明白，糟糕的饮食不仅改变一个人的外貌，还会从根本上改变我们细胞的功能，直至其DNA。”
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