CCM Biosciences开发了突破性的化合物，这些化合物可以激活SIRT3酶，有可能逆转与年龄相关的细胞衰退。这些首创药物的表现优于现有治疗方法，并将在2025年进入临床试验阶段，以针对阿尔茨海默病、帕金森病和其他与年龄相关的疾病。
创新疗法通过革命性的酶激活机制复活了一种曾经被认为是不可药用的线粒体衰老调节剂。
CCM Biosciences的研究人员利用一种新的生物物理酶激活机制，发现了并表征了开创性的酶激活剂，用于以前无法靶向的主要细胞能量生产调节器。这些首创化合物将酶的活性恢复到接近年轻细胞的水平，为治疗与年龄相关的疾病（如阿尔茨海默病、帕金森病、心血管疾病和代谢疾病）提供了巨大的临床应用潜力。
即使将健康寿命延长一年，其全球经济价值估计也超过10万亿美元。与此潜力相一致，历史上最大的XPRIZE最近启动了一项为期七年的细胞再生计划。许多慢性与年龄相关的疾病可以通过增强负责调节关键生化信号通路的酶的活性来解决。尽管全球对此领域的关注很高，但发现酶激活剂仍然具有挑战性，因为它们依赖于变构调节——这一机制仅适用于不到10%的蛋白质。
超越传统酶激活
最近，CCM Biosciences及其附属研发机构Chakrabarti Advanced Technology的研究团队通过引入新的物理原理，扩展了酶激活的范围，超越了变构调节，并成功应用基于这些原理的计算和实验设计方法，识别出显著增强先前被认为不可药用的Sirtuin-3（SIRT3）酶活性的新化合物。这项研究发表在美国物理学会（APS）旗舰期刊《Physical Review X》上，时间为2024年10月22日。
过去二十年中，数十亿美元被投入到努力上调sirtuin酶的活性，因为它们在调节健康寿命和寿命方面的作用。基于哈佛大学和麻省理工学院长寿研究人员工作的生物技术公司Sirtris Pharma被葛兰素史克以7.2亿美元收购，但其药物候选物（变构激活剂）的开发因观察到它们只对七种sirtuin酶中的一种的有限底物起作用而终止。
由于难以找到在更生理条件下上调更多sirtuin酶活性的激活剂，像Elysium Health（麻省理工学院）这样的公司基本上放弃了开发靶向sirtuin激活剂的努力，转而营销营养保健品以增加sirtuin活性。
解锁SIRT3激活的潜力
值得注意的是，SIRT3是主要的线粒体sirtuin酶，在通过调节线粒体（细胞的能量生产中心，随着年龄的增长而下降）来决定人类健康寿命和寿命方面发挥着关键作用，但由于缺乏已知的变构位点，它被认为不可药用。CCM科学家最近发现的先导化合物大大提高了SIRT3对重要代谢辅因子NAD+（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）的敏感性，其水平随着年龄的增长而下降，并在许多与年龄相关的疾病的发生中起重要作用。虽然研究人员已经确定了可以使相关酶SIRT1对NAD+敏感性的蛋白质突变，但他们未能设计出能够实现这种效果的药物样化合物。
CCM化合物在NAD+水平降低两倍的情况下完全恢复了SIRT3的活性，这在老年中观察到。科学家们还表明，他们的化合物在多种用于衰老研究的细胞系中提高了SIRT3的活性。这些化合物还在小鼠中进行动物测试，用于与年龄相关的疾病，包括不育症，其表现超过了NAD+补充剂和其他sirtuin激活剂。
近年来，对与年龄相关疾病的治疗干预的投资激增，2024年的投资资本超过50亿美元。值得注意的例子包括Calico（Alphabet公司）和Altos Labs，每家公司都获得了超过30亿美元的资金。然而，很少有专有的首创药物候选物被推进到针对与年龄相关疾病的临床试验中。相比之下，CCM Biosciences的与年龄相关疾病的药物项目将于2025年进入临床试验阶段。
麦吉尔大学医学、肿瘤学和药理学教授Michael Pollak博士表示：“多年来一直努力激活由sirtuin调节的信号通路以对抗与年龄相关的疾病，但之前的努力遇到了重大障碍。CCM Biosciences关于设计可以激活由sirtuin调节的主要线粒体通路的药物候选物的发现，以及这些药物候选物的功效和安全性评估的临床开发计划，重新振兴了这一领域的药物开发。”
参考文献：“基于计算驱动发现和表征在NAD+耗尽下完全恢复催化活性的SIRT3激活化合物”（作者：Guan Xiangying, Dumpati Rama Krishna, Munshi Sudipto, Chall Santu, Bose Rahul, Rahnamoun Ali, Reverdy Celina, Errasti Gauthier, Delacroix Thomas, Ghosh Anisha 和 Chakrabarti Raj），2024年10月22日，《Physical Review X》。DOI: 10.1103/PhysRevX.14.041019
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