乔治城大学医学中心研究人员的一项新发现表明，大脑中特定蛋白质活性的增加或减少可以改变将线索与奖励联系起来的学习过程。了解何时对导致有益结果或奖励的线索做出积极反应，以及何时忽略会导致不良习惯（如吸烟成瘾）的线索，是学习行为的基本组成部分。
乔治城大学医学院药理学与生理学系助理教授、该研究的高级作者阿列克谢·奥斯特朗诺夫博士表示："我们将特定线索或刺激与积极或奖励性体验联系起来的能力是一种基本的大脑过程，而这种过程在成瘾、抑郁症和精神分裂症等多种疾病中会被破坏。"
"例如，药物滥用会导致对正常学习至关重要的KCC2蛋白发生变化。通过干扰这一机制，成瘾物质可以劫持学习过程。"
该研究发表在《自然通讯》期刊上。
KCC2蛋白如何影响学习
研究人员发现，学习过程的变化可能是由于KCC2的变化而发生的。在一种反向关系中，KCC2水平降低会导致多巴胺神经元放电增加，进而形成新的奖励关联。多巴胺神经元是专门产生和释放神经递质多巴胺的神经细胞，多巴胺参与奖励、动机和运动控制。
研究人员观察了啮齿动物脑组织，并在经典的巴甫洛夫线索-奖励实验中观察了实验大鼠的行为，其中诸如短声音之类的信号通知大鼠它们将获得糖块。
除了确定加速或减弱的神经元放电如何与KCC2变化相关外，研究人员还发现，当神经元以同步方式活动时，它们可以意外地增加多巴胺放电活动。这些短暂的多巴胺爆发似乎是关键信号，可以帮助大脑为共享的学习体验赋值。
奥斯特朗诺夫指出："我们的发现有助于解释为什么强大且不希望的关联如此容易形成，例如当一个吸烟者总是将早晨咖啡与香烟配对后，后来发现仅喝咖啡就会触发强烈的吸烟渴望。"
"防止即使是相对良性的药物诱发与情境或地点的关联，或恢复健康的学习机制，都有助于开发更好的成瘾及相关疾病的治疗方法。"
药物效应与实验方法
研究人员还想弄清楚某些直接作用于细胞受体的药物，如称为苯二氮䓬类的镇静药物，是否会影响学习机制。
在先前的研究中，科学家发现KCC2的产生变化，以及因此导致的神经元活动变化，可以改变地西泮（更为人熟知的名称是安定）在大脑中产生镇静、抑制效果的方式。
这项研究突显了神经元功能的一个新维度：神经元不仅会改变其活动，还可以协调其活动，当活动协调时，神经元可以更有效地传递信息。研究人员在实验中发现，地西泮等药物可以促进这种协调。
该研究的第一作者、奥斯特朗诺夫实验室的博士生乔伊斯·吴表示："为了得出我们的结论，我们结合了多种实验方法，包括电生理学、药理学、光纤光度测定、行为学、计算建模和分子分析。"
她还指出，虽然许多实验使用小鼠作为动物模型，但研究团队在行为研究部分使用了大鼠，因为大鼠在较长或更复杂的任务上表现更为可靠；在奖励学习实验的许多部分，大鼠通常表现更好，这为研究人员提供了更稳定和一致的数据。
对脑部疾病和治疗的意义
奥斯特朗诺夫表示："我们相信这些发现超出了基础学习研究的范畴。"
"它们揭示了大脑调节神经元之间通信的新方式。由于这种通信在不同的脑部疾病中可能出现问题，我们希望，通过预防这些中断，或在通信受损时修复正常通信，我们可以帮助开发更好的治疗方法，用于治疗各种脑部疾病。"
更多信息：乔伊斯·吴等人，《氯化物稳态的动态变化协调中脑抑制网络活动在奖励学习中的作用》，《自然通讯》(2025)。DOI: 10.1038/s41467-025-66838-x
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