阿尔茨海默症中的记忆丧失通常与大脑中堆积的黏性蛋白斑块相关。
然而，科学家们正提出一个新问题：真正的症结或许在于大脑自身的清理系统停止正常运作？最新研究表明，通过阻断一种充当免疫细胞分子刹车的单一酶，可能恢复该清理过程。
冷泉港实验室的研究人员在阿尔茨海默症模型小鼠中关闭该酶后，动物大脑的免疫细胞重新开始清除斑块物质，其记忆表现也得到改善。
这些发现并非治愈方案，且目前仅在小鼠中进行过测试。
但结果揭示了一种有前景的策略——帮助大脑恢复其原本自然执行的功能，而非仅依赖直接攻击斑块的药物。
揭示恢复机制的关键脑酶
研究人员发现，一个原本悄然抑制大脑免疫反应的单一分子开关，正是解锁这种恢复能力的关键。
这种名为PTP1B的开关通常作为细胞活动的制动器，降低细胞在危险出现时的反应速度。
当在阿尔茨海默症小鼠模型中移除该制动器后，记忆表现的提升与大脑内重新恢复的清理活动同步出现。
由于同一开关还影响大脑以外的多个器官，未来任何治疗都需要在效益与精细控制间取得平衡。
大脑清理功能随时间衰退的原因
在长期疾病压力下，负责在大脑中巡逻清除碎屑的免疫细胞——小胶质细胞——往往开始减速。
持续暴露于受损细胞和黏性蛋白堆积迫使这些细胞不间断工作，逐渐耗尽其持续运作所需的能量。
当疲劳出现时，吞噬作用——即包裹并消化有害物质的过程——会减弱，导致碎屑滞留时间延长，增加周围脑组织的压力。
研究人员将这种减速追溯至细胞内部的通信故障。原本告知小胶质细胞何时激活并开始清除有害物质的信号逐渐减弱，使细胞虽存在却反应迟钝。
当信号恢复时，清理活动再次增强。这一发现表明，重新激活这些内部通信通路可能有助于恢复大脑的天然防御系统。
结果还强调了谨慎控制免疫激活以避免意外副作用的重要性。
斑块与现代疗法
当名为β-淀粉样蛋白的小蛋白片段在大脑中黏附聚集时，就会形成淀粉样蛋白斑块。健康大脑每天都会产生β-淀粉样蛋白，但衰老和疾病可能使平衡转向堆积和聚结。
随着这些团块增大，它们可能破坏附近的神经连接，并触发增加周围组织压力的免疫反应。
清除斑块可能缓解一种损伤源，但其他脑部变化仍在持续进展，限制了单一靶向方法的效果。
近期治疗主要聚焦于直接清除斑块。一种新近获批的疗法Leqembi通过标记斑块以供清除，从而延缓早期阿尔茨海默症的衰退。
然而，清除斑块的相同免疫活动有时会导致脑肿胀或医学扫描可见的轻微出血事件。
患者需接受定期输注和持续监测，这限制了即使符合条件者的治疗可及性。这一限制强化了人们对帮助大脑自身清理系统更有效运作策略的兴趣，同时减轻治疗负担。
开发新型阿尔茨海默症疗法的迫切性
据世界卫生组织数据，2021年全球约有5700万人患有痴呆症，2019年全球经济成本达1.3万亿美元。
"你眼睁睁看着一个人被疾病一点点夺走，"冷泉港实验室的尼古拉斯·汤克斯博士强调，寻找更好方法延缓疾病进展刻不容缓。
更广泛的健康风险也影响痴呆症结局。高血糖和超重会增加痴呆风险，而PTP1B影响涉及这两种情况的信号通路。
该酶同时影响新陈代谢和免疫活动。因此，原本设计用于改善胰岛素信号的药物最终可能在阿尔茨海默症治疗中发挥作用，前提是研究人员能确定安全的剂量和时机，在不干扰其他系统的情况下靶向大脑。
疗法的下一步发展
药物开发现处于实验室成功与人体测试之间，早期实验已使用靶向PTP1B的化学抑制剂。
为帮助患者，这些分子必须以稳定剂量抵达脑组织，同时避免干扰体内其他部位的相关酶。研究人员还需证明长期安全性，并确定与该方法配合最佳的现有阿尔茨海默症药物。
通过促使小胶质细胞重新行动，PTP1B抑制在小鼠中提供了一种攻击斑块同时保护思维能力的方法——这种双重效应可能转化为有意义的临床益处。
"目标是延缓阿尔茨海默症进展并改善患者生活质量，"汤克斯表示。
人体试验将最终确定这一前景能否实现，以及将该策略与当前治疗结合是否能减缓现实世界中的认知衰退。
该研究发表于《美国国家科学院院刊》。
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