印第安纳大学医学院的科学家们确定了一个有希望的阿尔茨海默病药物靶点。研究小组发现，从大脑神经元中去除一种酶可以显著减少淀粉样斑块——这种疾病的标志性特征——并可能进一步增强对疾病进展的抵抗力。
现有治疗方法和新靶点
在过去的几年中，美国食品药品监督管理局已批准了两种用于治疗阿尔茨海默病的疾病修正药物。这些药物，lecanemab和donanemab，可以清除大脑中淀粉样斑块的积聚，并能将患者的认知功能"冻结"在当前状态。
由Hande Karahan博士和Jungsu Kim博士领导的印第安纳大学医学院研究团队表示，针对神经元中一种名为IDOL的酶，可以成为清除淀粉样斑块和改善神经元间通信及大脑脂质代谢的新方法。
"令人兴奋的是，我们现在有了一个特定的靶点，这可能导致一种新型治疗方法，"医学和分子遗传学P. Michael Conneally教授Kim说。
"我们认为IDOL将为我们提供一种治疗阿尔茨海默病的替代策略。在药物开发中针对酶具有关键优势，因为它们具有明确定义的活性位点或'口袋'，药物可以附着并阻断其活性。这种精确性意味着我们可以设计出能以最小副作用命中正确靶点的分子。"
这项研究发表在《阿尔茨海默病与痴呆症》杂志上。
在这项研究中，研究人员通过从神经元或大脑免疫细胞（小胶质细胞）中删除大脑中的IDOL基因，生成了两种不同的阿尔茨海默病动物模型。
医学和分子遗传学助理研究教授Karahan说，他们原本预计小胶质细胞将是清除淀粉样斑块的主要驱动力，因为免疫细胞在清除淀粉样蛋白方面是关键参与者，并且是大脑中产生IDOL的主要细胞类型。
Karahan表示，删除IDOL神经元不仅减少了斑块，还降低了与阿尔茨海默病相关的载脂蛋白E（APOE）水平；该蛋白的一种变体APOE4是晚发性阿尔茨海默病最强的风险因素。Karahan说，APOE在脂质代谢中也起着关键作用。
IDOL删除如何改变大脑
研究小组还发现，当从神经元中移除该酶时，能够调节大脑中APOE和淀粉样斑块的受体水平增加。这些受体在脂质代谢和健康的神经元通信中起着关键作用。Karahan说，最近的一项研究表明，激活由这些受体调节的通路，可以为具有大量斑块的阿尔茨海默病患者提供对认知能力下降的抵抗力。
"从临床角度来看，这尤为重要，因为患者通常在大脑中积累了大量淀粉样斑块后才被诊断出患有该疾病。不仅降低淀粉样蛋白水平，还增强对这些病理变化的抵抗力，可以最大化临床效益，"Karahan说。"靶向神经元IDOL可能通过同时减轻淀粉样蛋白负担并增强神经保护作用，为阿尔茨海默病提供多重治疗益处。"
Kim表示，研究团队接下来将致力于针对该酶的几种策略，以开发治疗阿尔茨海默病的药物，并补充说在临床前模型中评估化合物的安全性和功能效应非常重要。Kim表示，他们还将确定IDOL抑制是否能保持突触连接并减轻阿尔茨海默病中的tau蛋白病理。
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