科学家们深入研究阿尔茨海默病的分子根源时，发现了一个好坏参半的情况。其中一个重要角色是一种名为TREM2（髓样细胞触发受体2）的基因，其突变会显著增加患病风险。坏消息是，在疾病早期阶段，高风险的TREM2变异会削弱免疫系统保护大脑免受阿尔茨海默病相关关键蛋白β-淀粉样蛋白侵害的能力。
然而，华盛顿大学圣路易斯分校医学院的研究人员表示，好消息是，在疾病后期，当大脑中布满另一种阿尔茨海默病蛋白tau形成的毒性缠结时，缺乏TREM2蛋白似乎能保护大脑免受损伤。缺乏TREM2的小鼠遭受的脑损伤明显少于拥有TREM2的小鼠。
这一发现可能使将TREM2蛋白作为预防或治疗这种毁灭性神经退行性疾病的目标变得更加复杂，并表明医生可能需要在疾病早期激活TREM2，而在后期则抑制其活性。
"阿尔茨海默病领域的研究人员一直在尝试开发针对TREM2的方法，"资深作者、神经病学系主任、安德鲁·B·和格蕾琴·P·琼斯教授大卫·霍尔茨曼博士说，"现在我们有了这些数据，问题是，'我们真正想要做什么？刺激它还是抑制它？'"
这项研究于10月9日当周在线发表在《美国国家科学院院刊》上。
在阿尔茨海默病患者中，β-淀粉样蛋白斑块在记忆力减退和混乱等典型症状出现前数年就开始在大脑中形成。这些斑块本身似乎造成的损伤很小——许多老年人尽管斑块丰富，但思维仍然敏锐——但它们的存在增加了发展成tau缠结的风险，而tau缠结才是真正的破坏引擎。大脑开始死亡的区域正是发现tau缠结的地方。
在大脑中，TREM2蛋白仅存在于被称为小胶质细胞的免疫细胞上。霍尔茨曼与病理学和免疫学教授罗伯特·洛克·贝尔维尤博士马可·科洛纳等人已经表明，当TREM2缺失时，免疫细胞无法产生限制β-淀粉样蛋白斑块扩散所需的能量。
鉴于tau在阿尔茨海默病发展中也起着关键作用，霍尔茨曼、研究生切丽·莱恩斯和神经病学助理教授杰森·厄尔里希博士决定研究TREM2对tau的影响。
研究人员使用了携带易形成毒性缠结的人类tau突变体的转基因小鼠。他们在一些小鼠中剪除了TREM2基因，使所有小鼠都发展出tau缠结，但只有一些小鼠的小胶质细胞中也含有TREM2蛋白。
在9个月大时，具有tau缠结和TREM2的小鼠大脑明显萎缩，特别是在对记忆重要的区域。没有TREM2的小鼠脑损伤显著减少。
令研究人员惊讶的是，他们发现两组小鼠的tau缠结数量没有显著差异。相反，关键差异似乎在于它们的免疫细胞对tau缠结的反应方式。具有TREM2的小鼠的小胶质细胞很活跃，释放出在某些情况下有助于对抗疾病的化合物，但在这种情况下主要伤害并杀死附近的神经元。没有TREM2的小鼠的小胶质细胞活跃度低得多，它们的神经元相对完好。
"一旦我们开始看到小胶质细胞激活的差异，我们就开始理解，这种损伤不一定与tau聚集有关，而是与免疫系统对聚集的反应有关，"该研究的共同第一作者莱恩斯说。
这些发现表明，相同的免疫细胞在阿尔茨海默病中既可以参与保护神经，也可以促进神经损伤。
"看起来小胶质细胞激活在不同情况下可能扮演非常不同的角色，"霍尔茨曼说，"β-淀粉样蛋白似乎引发了疾病。你需要这些与β-淀粉样蛋白相关的改变才能患上这种疾病。也许这就是为什么当你TREM2功能较低——因此小胶质细胞功能较低——时，你患阿尔茨海默病的风险更高。TREM2功能降低会加剧与β-淀粉样蛋白相关的损伤。但一旦疾病进展并开始出现tau聚集，似乎激活的小胶质细胞就变得有害了。"
多年来，医生们一直试图通过靶向β-淀粉样蛋白斑块或tau缠结来预防或治疗阿尔茨海默病，但尚未有治疗方法被证明有效。四年前，当TREM2被确定为一个主要风险因素时，科学家们将其视为思考和应对这种疾病的新途径。
这些发现表明，试图通过靶向TREM2功能和小胶质细胞激活来治疗阿尔茨海默病可能比任何人想象的都要棘手。
"你可能想在人们刚开始积累β-淀粉样蛋白时就激活小胶质细胞，"霍尔茨曼说，"如果他们已经开始出现症状，那么他们已经处于疾病后期，所以你可能想抑制小胶质细胞。然而，这些想法需要在动物模型中彻底测试，然后我们才能考虑将其应用于人类。"
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