根据美国皮肤科协会(American Academy of Dermatology)的说法，特应性皮炎是最常见的炎症性皮肤病之一，许多患者在一岁前就已发病。全球估计有五分之一的儿童受此疾病影响。研究人员指出，在包括美国在内的发达国家，儿童患病率更高，且可能正在上升。
据发表在《皮肤治疗学》(Dermatologic Therapy)上的一篇综述，针对特应性皮炎(AD)的长期可用疗法包括保湿剂、外用类固醇、免疫调节剂甚至光疗。然而，研究人员指出，许多患者对这些选择并不满意，尤其是那些病情更严重的患者。此外，类固醇和免疫抑制药物与长期副作用相关。
2016年底，随着美国食品药品监督管理局(FDA)批准Eucrisa（crisaborole，Anacor制药公司生产），新型治疗选择开始出现。今年，FDA批准了Dupixent（dupilumab，赛诺菲Sanofi和再生元Regeneron制药公司生产），这是一种注射用生物制剂，适用于中重度特应性皮炎的青少年。
包括《儿童传染病》(Infectious Diseases in Children)编委会成员、拉迪儿童医院(Rady Children's Hospital)儿科和青少年皮肤病科主任、加利福尼亚大学圣地亚哥分校(University of California, San Diego)皮肤病科副主任劳伦斯·艾肯菲尔德(Lawrence Eichenfield, MD)在内的专家们称这些批准具有"革命性"意义。
儿童国家健康系统(Children's National Health System)皮肤病科临时主任A. Yasmine Kirkorian博士告诉《儿童传染病》，特应性皮炎最近引起如此多关注的原因有很多——其中一个最重要的原因是它带来的巨大负担。（来源：华盛顿特区的Children's National）《儿童传染病》采访了艾肯菲尔德和其他儿科特应性皮炎治疗领域的前沿专家，以更好地了解该疾病的药物研发管线以及这些疗法如何可能改变临床实践。
过去的治疗选择
西北大学费恩伯格医学院(Northwestern University's Feinberg School of Medicine)皮肤病学、医学社会学和预防医学副教授Jonathan I. Silverberg博士、医学博士、公共卫生硕士表示，儿童特应性皮炎治疗中最显著的挑战之一与病情严重程度的谱系以及如何进行长期治疗有关。
他在一次采访中说："治疗中出现的最大问题可能是这是一种慢性疾病。对许多人来说，这是终身的。重要的是要认识到，在做出治疗决策时，需要长期治疗计划，而不仅仅是快速修复并让患者随访即可。"
Silverberg表示，这些"快速修复"方法之一是全身性皮质类固醇，它们仍在用于那些不能从外用皮质类固醇中获得缓解的儿童。光疗或口服全身免疫抑制剂如甲氨蝶呤(methotrexate)、环孢素(cyclosporine)或麦考酚酸酯(mycophenolate)是特应性皮炎更好的长期治疗选择。
然而，甲氨蝶呤与肝病、淋巴瘤和其他副作用如皮肤溃疡和胃肠道不适有关。这些影响导致FDA对该药物发出了黑框警告。
"尽管我使用了大量的甲氨蝶呤来治疗儿童湿疹，但它并未获得批准，并且有一系列副作用，"匹兹堡UPMC儿童医院(UPMC Children's Hospital of Pittsburgh)的儿科皮肤病学家Douglas Kress博士告诉《儿童传染病》。"最近有一周，我有三个孩子使用甲氨蝶呤，每个孩子都因不同的副作用而不得不停药，包括口腔溃疡、严重的胃肠道不适和疱疹性湿疹。"
儿童国家健康系统(Children's National Health System)皮肤病科临时主任、皮肤病学和儿科学助理教授A. Yasmine Kirkorian博士告诉《儿童传染病》，特应性皮炎最常见的治疗方法是修复皮肤屏障。她说这种策略没有改变，未来也不太可能改变。
她说："湿疹患者更可能有经表皮水分流失增加，反映出皮肤屏障不足，并且更容易让过敏原进入皮肤并引起炎症。使用保湿剂修复屏障至关重要，这对轻度、中度或重度湿疹的任何人都适用。"
现代化特应性皮炎治疗
FDA批准crisaborole和dupilumab为轻度至重度特应性皮炎患者提供了更多治疗选择。crisaborole是一种非甾体外用磷酸二酯酶4抑制剂，据艾米·帕勒(Amy S. Paller, MS, MD)及其同事称，它是当时15年来首个获批的外用分子。在两项多中心、随机、双盲、赋形剂对照的3期研究中，该药物改善了2岁及以上轻中度疾病儿童的特应性皮炎严重程度和瘙痒症状。
艾肯菲尔德表示："长期安全性研究表明没有显著副作用的信号，且对使用期限没有限制，这与特应性皮炎使用的大多数药物不同。"然而，"可能会有一些刺痛和灼烧感，特别是在前几次使用时，尤其是在面部。"
艾肯菲尔德补充说，在临床实践中，灼烧感似乎比在研究中更为常见，研究中4%或更多的患者报告了应用部位疼痛。
尽管crisaborole在临床试验中显示了疗效，但包括Kress在内的一些医生表示，在使用中并未看到对特应性皮炎的显著影响。
Kress说："它的效果不足以像人们想象的那样取得突破。"
此外，一些人质疑该药物在临床实践中的使用方法。
Kirkorian说："我不确定Eucrisa在实践中的定位是什么。当它在临床试验中时，它被证明比其软膏载体更有效，但没有与外用类固醇进行直接对比。"
"话虽如此，拥有非甾体选择很有价值。许多父母对类固醇有恐惧或对外用类固醇有担忧，这是合理的。我们可以提供这种选择，但我不会认为它是万能药。我解释说Eucrisa更像是温和的维持药物，如果我们能让孩子的皮肤状况良好，我们可以用Eucrisa维持，如果它能被耐受的话。"
Dupixent最早于2017年获批用于成人，现在可用于12至17岁中重度特应性皮炎青少年患者，这些患者无法通过其他药物控制病情。
在一项3期试验中，服用dupilumab的患者的湿疹面积和严重程度指数(EASI)评分从基线改善了约66%，而接受安慰剂的患者改善了24%。近四分之一接受dupilumab的患者在16周后皮肤达到清晰或几乎清晰，42%的患者皮肤改善至少75%，而安慰剂组仅为8%。此外，37%接受dupilumab的患者控制了瘙痒，而接受安慰剂的患者仅为5%。
Silverberg称dupilumab获批用于青少年患者"在该领域具有革命性意义"。
他说："特应性皮炎是一种慢性疾病，需要能够长期有效的治疗方法。Dupixent之前的治疗方案几乎是空白。我们实际上没有什么可以提供给患者的，他们正在受苦。"
成本作为治疗障碍
艾肯菲尔德表示，皮肤科医生和过敏症专家很高兴将非甾体药物添加到他们的治疗工具箱中，但它们的常规使用存在障碍。
他说："我们工作的一部分是平衡疗效、安全性和成本。新型药物比传统外用皮质类固醇更昂贵。这是我们制定适当护理计划时必须考虑的因素之一。"
《美国医学会皮肤病学杂志》(JAMA Dermatology)的一项研究表明，外用皮质类固醇的平均共付额根据软膏中药物的含量从2.26美元到32.55美元不等。2018年，crisaborole 60盎司管装售价637美元，尽管大多数保险公司覆盖该药物。对于寻求dupilumab治疗的人来说，价格和保险覆盖可能是一个更大的障碍。
根据制造商的说法，注射用生物制剂对约69%拥有商业保险的患者提供覆盖，这些患者每月支付0至100美元。研究人员表示，没有商业保险的人可能需要每年支付高达37,000美元的治疗费用。
Kirkorian主要服务于通过医疗补助计划(Medicaid)投保或没有保险的弱势人群，她在其他疗法无法缓解问题后，很难让许多患者使用dupilumab。
"我们遇到了非常强硬的反对，这仅适用于那些符合药物标签的患者，"她说。"我必须治疗很多年纪小且对所有治疗都无效的孩子。我们先用甲氨蝶呤或环孢素治疗他们。如果这些无效，我们必须为他们争取。我们的护士非常英勇，通常花费10到20个小时为个别患者争取批准这种药物。"
尽管成本是一个重大障碍，Silverberg表示，许多患者对这种药物取得了成功并对治疗感到满意。
他说："当满足两个标准时，患者会感到满意，这相当合乎逻辑：当药物效果良好且他们耐受良好时。好消息是大多数患者在Dupixent疗效方面会做得很好，并且他们会很好地耐受它。"
Silverberg同意dupilumab是中重度特应性皮炎患者的受欢迎选择，但在这一医疗实践领域仍有未满足的需求，这凸显了持续新药开发的重要性。
丰富的药物研发管线
有几种特应性皮炎药物正在研发中，其中许多正在儿童和青少年中进行研究。其中一种药物，口服Janus激酶(JAK)1抑制剂abrocitinib（辉瑞Pfizer公司生产），在一项双盲、安慰剂对照、平行组研究中对12岁及以上患者显示出疗效和安全性。
在该试验中，387名患者接受了100毫克或200毫克剂量的药物或安慰剂。辉瑞表示，两种剂量的药物都耐受良好，试验期间未发生意外的安全事件。公司表示，详细结果将在未来的科学会议上公布。
根据艾肯菲尔德的说法，JAK抑制剂代表了一类可以调节特应性皮炎病理生理学中涉及的特定细胞因子的新药。
除了abrocitinib，还有几种其他JAK抑制剂处于特应性皮炎治疗的不同开发和测试阶段，包括Olumiant（baricitinib，礼来Lilly公司生产）——该药已在美国获批用于治疗中重度活动性类风湿关节炎(RA)成人患者——upadacitinib（艾伯维AbbVie公司生产），以及一种名为ruxolitinib（Incyte公司生产）的外用JAK抑制剂。
去年，ruxolitinib的2b期试验结果在欧洲皮肤病与性病学会大会(European Academy of Dermatology and Venerology Congress)上公布。当使用1.5%浓度每日两次时，患者在第4周时EASI评分改善了71.6%，而使用安慰剂的患者改善了15.5%（P<0.001）。瘙痒也显著减少，瘙痒数字评分量表分数降低了1.8分。
Kress说："我听到的是，高剂量时，JAK抑制剂似乎非常有效，但它们有很多副作用，如抑制免疫系统、影响白细胞和红细胞计数以及肝功能。在低剂量时，它们似乎非常安全但效果差得多。在未来一年内，这些公司将尝试在安全性和有效性之间找到平衡。"
另一种正在研究用于银屑病和特应性皮炎的外用产品——称为tapinarof（Dermavant Sciences公司生产）——具有通过芳烃受体介导的抗炎特性。研究人员表示，其在12至65岁患者中的疗效在一项随机2期研究中得到证实。超过一半（58%）的参与者在每天两次使用1%配方的外用乳膏12周后，研究者总体评估评分达到清晰或几乎清晰。
研究人员甚至研究了用益生菌——特别是Lactobacillus pentosus微生物——补充特应性皮炎治疗，但结果并非完全乐观。在当年美国过敏、哮喘和免疫学学会年会上公布的一项随机、双盲、安慰剂对照研究表明，L. pentosus有助于在12周内减轻特应性皮炎的严重程度，但不足以引起细胞因子水平的实质性变化，首尔韩国大学(Seoul, South Korea)儿科系的研究员Young Yoo博士、医学博士表示。
艾肯菲尔德估计，至少有40种药物处于早期开发阶段。Kress怀疑约有一半将进入市场。
Kirkorian表示，为什么一种以前没有繁荣药物管线的疾病会突然引起如此多兴趣，有几个原因。
她说："湿疹是地球上最常见的炎症性皮肤病之一。你有一个巨大的市场。它对人类也非常 burdensome（负担重），对生活质量的影响巨大。我认为这以前可能没有被充分理解。"
Silverberg还指出，与已经看到更活跃研发管线的其他皮肤病（包括银屑病）相比，特应性皮炎患者的市场份额要大得多。他表示，制药公司已经从银屑病中吸取了经验教训，现在正在将其应用于特应性皮炎。
具体来说，银屑病的免疫学靶点更早被确定，导致了2002年Humira（adalimumab，艾伯维AbbVie公司生产）等生物制剂的开发，该药后来获批用于治疗类风湿关节炎患者。
Kress将特应性皮炎的一个此类靶点——白细胞介素-31(interleukin-31)——描述为"主瘙痒细胞因子"。
他说："我认为，与银屑病和类风湿关节炎相比，特应性皮炎的免疫学研究只是花了更长的时间。但现在他们已经掌握了它，他们已经逐步攻克了这些细胞因子。"
不再容忍疾病负担
在发表于《皮肤科诊所》(Dermatologic Clinics)的一篇综述中，Silverberg写道，特应性皮炎与支付方和患者双方的直接和间接成本增加相关。这造成了重大的公共卫生负担。然而，他告诉《儿童传染病》，对特应性皮炎治疗的日益关注改善了患者护理。
Silverberg说："我半开玩笑地说，当我十多年前开始特应性皮炎研究时——除了少数儿科皮肤科医生和一些人——美国实际上没有人真正关心这种疾病。现在，这已经完全改变了，因为我们有对患者有效的疗法，而且还有更多即将问世。在我的同事中，对与这些患者合作和管理他们的兴趣要大得多。"
从药物研发管线中出现的特应性皮炎治疗方法可能不会影响美国特应性皮炎的发病率，因为这些方法都不是治愈性的，但Kirkorian表示，新治疗必将带来的对该疾病认识的提高将在解决儿童和成人特应性皮炎负担方面大有帮助。
Kirkorian说："我们将不再像以前那样容忍严重特应性皮炎给儿童和成人带来的负担，因为我们以前没有好的药物。你不会对身上80%被皮疹覆盖的银屑病患者说他们必须忍受它。你有很多种药物可以治疗他们。我认为特应性皮炎也会发生同样的事情。"
艾肯菲尔德解释说，儿科医生应该将持续性特应性皮炎视为"升级"治疗的信号。
他说："随着我们获得允许我们建立长期控制的更新药物，这将变得越来越容易。" – 作者：Katherine Bortz
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