发现黏液的奇妙之处正激发惊人新药的研发
黏液远不止是保护屏障。新兴研究表明，如何利用其力量为从酵母菌感染到炎症性肠病等各种疾病提供治疗
我们大多数人可能不愿长时间思考黏液这个话题。我们知道它就在那里，默默润滑我们的内部器官，大概在做着重要的工作。只有当我们感冒时，才会特别关注它——即便如此，它也是一种令人不快的麻烦，最好能悄悄擦拭干净扔进垃圾桶。
然而，新研究正在揭示黏液有多么神奇。当然，我们早就知道它在抵御疾病方面发挥着关键作用，但它大多被认为不过是一种粘性的物理屏障。我们现在知道它要复杂得多：它是一种能够变形、适应甚至改变入侵微生物行为的物质。"我们实际上正在越来越多地了解到它是多么动态，"英国曼彻斯特大学生物化学家大卫·桑顿（David Thornton）说，"它不仅仅是一种惰性屏障。"
这些发现正促使人们对这种黏滑物质进行彻底重新思考。黏液正日益启发新药物的研发，例如可能有朝一日取代抗生素的实验性药物，同时了解黏液出现故障的地方正在为炎症性肠病等疾病带来新的治疗方法。随着研究人员继续揭开它的秘密，我们可能会发现黏液掌握着改善健康和抵抗疾病的关键。
认识你的黏液
你可能不知道，但你全身都分泌着黏液。它覆盖的表面积是皮肤的200倍，包裹着我们体内体外的每一个湿润表面，从眼球和鼻窦到肺部和胃部。它甚至覆盖内耳。尽管被这种物质包裹，直到过去二十年我们对黏液的了解还相对较少——而且我们以为知道的很多内容后来被证明是错误的。
但让我们从头说起。据信，黏液最初在数亿年前在海洋无脊椎动物（如珊瑚和水母）中进化，作为一种保护屏障和消化辅助物。如今它在整个动物界都存在，执行多种功能，包括润滑表面、保护细胞免受损伤、清除碎屑和调节免疫反应。然而在历史上很长一段时间里，这种黏糊糊的奇迹——尤其是当它过多时——更多被视为疾病的征兆而非抵抗疾病的战士。
我们现在知道，黏液实际上是在帮助我们，而且它针对所覆盖的每个表面都有独特适应性。我们胃部的黏液厚而酸性，而鼻腔、口腔和肺部的黏液则更稀薄且接近中性，使其更容易从气道清除。虽然其确切配方在全身各处有所不同，但它总是包含几种关键成分：约90%至95%是水，被称为黏蛋白的大分子蛋白质占5%左右，其余是电解质、脂肪和其他蛋白质的混合物。
真正的秘诀在于黏蛋白。这些分子类似于毛茸茸的毛虫，数百条称为糖链的丝状糖从它们长长的蛋白质主干上生长出来。这些糖分支吸引并保留水分，赋予黏液光滑、凝胶般的稠度。一旦分泌，黏蛋白会与自身和其他化合物交联，形成网状结构。黏液中黏蛋白越多，这个网络就越密集，导致其结构中的间隙——或称为孔隙——越小。
"黏液对我们的健康有多么重要，这一点正变得越来越明显"
大约15年前，人们普遍认为孔径大小单独决定了某些物质能否通过黏液的粘性防御——较大的实体，如细菌，可能会受阻，而较小的物质，如营养物质，则可以滑过。
但随后一系列发现开始戳破这一前提。2010年，麻省理工学院的卡塔琳娜·里贝克（Katharina Ribbeck）和她的同事们测量了具有不同静电荷的微塑料珠穿过猪黏液的速度。他们发现，带有轻微负电荷的珠子比那些带有强正电荷或负电荷的珠子快10倍通过。黏液的酸度也影响其渗透性：当黏液呈中性时，带有轻微负电荷的塑料颗粒的扩散速度比酸性时快两倍。这些发现帮助奠定了黏液远不止是简单筛子的基础。
里贝克说："黏液实际上提供了两类保护：一种是物理屏障，保护身体免受不需要的物体和分子侵害，另一种是化学屏障，主动与外来物质相互作用。"在这方面，黏液几乎就像一家高级夜总会的门卫，决定谁能通过。黏液也会根据我们的需求而变化：例如，人类宫颈黏液在排卵期间变得更薄、更水润，使精子更容易穿透。根据桑顿和他的同事的未发表研究，它甚至可能响应我们身体的内部时钟。他们发现，小鼠肠道中黏液的组成和厚度在白天和黑夜之间会发生变化。"这确实是一种非常精心设计的环境，"桑顿说。
超级黏液
一旦明确黏液能够与外来实体相互作用，里贝克就开始思考这对数万亿微生物的影响是什么。"这些生物体中许多是无害的，但当然，其中也混杂着有问题的病原体，"她说，"在数百万年中，黏液似乎已经进化到能够控制这些病原体。问题是，它是如何做到的？"
第一个线索出现在2012年。里贝克和她的同事正在研究铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa），这种细菌可在全身引起难以治疗的感染。像许多细菌一样，当这种微生物聚集成称为生物膜的黏稠有毒基质时，才会变得危险。当时，普遍的看法是，尽管黏液阻止了这些有害细菌到达下面的组织，但其粘性实际上使微生物更容易聚集在一起。
然而，当研究人员将细菌暴露在含有猪黏蛋白的溶液中时，他们发现了相反的情况。"它们根本没有聚集，"里贝克说，"事实上，如果有的话，它们保持分离，造成危害的能力也降低了。"6小时后，混合物中只有约15%的细菌开始形成生物膜，而无黏液对照组中超过40%的细菌形成了生物膜。
2019年的进一步实验表明，黏蛋白通过降低铜绿假单胞菌交流、产生有害物质和形成生物膜的基因活性来实现这一壮举。触发这些效果的是黏蛋白的糖分子——糖链，尽管方式令人惊讶。糖链不会杀死细菌——相反，它们是食物来源。"就像给小孩一个棒棒糖。他们会平静下来。通常，他们会停止打架，"里贝克说。她表示，用糖链处理微生物似乎能驯服它们，使它们的危害降低。
里贝克和她的同事此后已识别出许多能够管理问题病原体的糖链。例如，2022年，他们发现了能够抑制引起酵母菌感染的白色念珠菌（Candida albicans）的糖链，以及其他能够抵御霍乱致病微生物的糖链；2024年，他们发现了能够预防链球菌性咽喉炎的其他糖链。"[黏蛋白]呈现数十种不同的糖分子，而这些糖分子都有不同的功能，"里贝克说，"基本上就像一个在我们体内起作用的广谱微生物管理库。"
从黏液到药物
这一切引发了从黏液中汲取灵感来创造新药物的激动人心的可能性。一种策略可能是使用糖链本身或模仿它们的分子作为抗生素或免疫疗法的替代品。里贝克表示，在未发表的研究中，她和她的团队已经研制出一种受糖链启发的分子，可以降低白色念珠菌的毒性。下一步是将其制成药物。
他们还在寻找能够对抗旅行者腹泻、蛀牙和肺部感染中涉及的病原体的糖链。甚至可能有能够增强免疫系统或遏制用抗生素难以或无法控制的微生物引起的感染的分子。"我真的认为我们可以学会管理的不仅是不需要的问题病原体，还有如果出现问题的免疫系统，"里贝克说。她目前正在筹备一家公司，将这些疗法推向市场。
其他受黏液启发的实验性治疗在开发管道中更进一步。例如，中国沈阳药科大学的张光帅（Guangshuai Zhang）和他的同事开发了一种口服药物，可能有助于增强炎症性肠病患者的肠道黏液屏障。尽管尚未在人体上进行测试，但该治疗在患有该症状的小鼠肠道中形成了人工黏液层，保护发炎组织免受有害细菌侵害并减轻炎症。
但鉴于黏蛋白在抵御疾病方面似乎特别重要，研究人员现在正竞相识别其全部范围并准确编目其功能，组装类似于基因组的"黏蛋白组"。
人类至少有21种类型的黏蛋白，每种都有独特的结构和功能，赋予其独特特性。例如，黏蛋白MUC5B与气道中的毛发状结构相互作用，推动黏液及其捕获的颗粒向上并排出我们的肺部，而MUC2是肠道中的主要黏蛋白，在保护其表面细胞——上皮屏障——免受细菌侵害方面发挥着关键作用。
黏蛋白组远比这丰富。它还包括称为"黏蛋白结构域"的物质，它们具有与黏蛋白相同的毛茸茸毛虫外观，但更小，是较大非黏蛋白的重复片段。加州斯坦福大学的卡罗琳·贝尔托齐（Carolyn Bertozzi）和她的团队正在发现人体各处蛋白质中的这些结构——在2022年的一项研究中，他们发现人体内约2%的蛋白质含有黏蛋白结构域，其中许多是我们以前不知道存在的。我们刚刚开始了解它们的功能。
贝尔托齐解释说："我们对黏蛋白组的兴趣在于它在疾病环境中如何变化，以及是否有干预的方法"，缺乏黏蛋白或黏蛋白水平的变化可能在各种疾病中发挥作用。例如，在慢性阻塞性肺病中，气道中另一种黏蛋白MUC5AC水平的增加导致黏液过度产生，堵塞肺部并封存病原体。用于治疗的药物是黏液溶解剂，它们打破连接黏蛋白的键以稀释黏液。其他研究表明，溃疡性结肠炎患者缺乏MUC2；他们的黏液更薄、粘性更小，允许病原体突破。
黏蛋白组的变化也可能影响看似与黏液无关的疾病。最近，贝尔托齐和她的同事发现，黏蛋白丰度的下降可能与年龄相关的认知衰退有关。
在大脑中，一层覆盖血管的特化细胞——称为血脑屏障——严格调控血液中哪些物质可以穿过进入脑组织。"在年轻小鼠中，这些细胞有一层厚实、多汁的黏蛋白涂层，我们认为这是维持血脑屏障的一部分，"贝尔托齐说，"但在老年小鼠中，众所周知血脑屏障有渗漏，我们发现血管的黏蛋白层非常稀薄。"
通过基因治疗，研究小组增加了这些血管中的黏蛋白生成，进而改善了老年小鼠的认知表现。贝尔托齐和她的同事随后为该疗法申请了专利。虽然尚未在人体上测试，但研究人员希望它能够减缓甚至逆转年龄相关的认知衰退。
如何保持你的（肠道）黏液健康
那么，既然知道黏液对整体健康至关重要，你能做些什么来保持黏液状态良好呢？健康的饮食似乎至少在肠道中支持我们的黏液屏障。
例如，2017年的一项研究发现，当小鼠被剥夺膳食纤维时，其肠道细菌转而消耗黏蛋白作为营养源，侵蚀其黏液屏障。2018年，波士顿东北大学的贝基·卡里尔（Rebecca Carrier）和她的同事表明，常见的食品添加剂，即乳化剂，可以改变黏液的组成和完整性。一种乳化剂——羧甲基纤维素——减小了孔径，减慢了细菌通过大鼠肠道黏液的运动。卡里尔的研究还发现，当肠道黏液暴露在部分消化的脂肪溶液中时，较大的颗粒难以通过。卡里尔说，这表明脂肪可能通过连接不同的黏蛋白分子来增强我们的肠道黏液。
她表示："综合起来，这意味着我们的黏液屏障可能根据我们所吃的食物而变化。"
卡里尔认为，现在做出任何明确的黏液增强饮食建议还为时过早。但贝尔托齐说："保护你的肠道黏蛋白组的一种方法是确保你摄入足够的植物性物质，并给予你的微生物组真正需要的东西。"换句话说，保持足够的纤维摄入量有助于维持你的肠道，而充分饮水可以使黏液有效地流经你的气道。这或许是我们目前能做的最好的事情。
黏液可能不是最迷人的研究主题。但我们对这个黏滑的无名英雄了解得越多，它似乎就越值得我们关注。"我们正处于一个越来越明显看出黏液对我们的健康有多么重要的时代，"里贝克说，"我很高兴像黏液这样普通的东西终于有了闪耀的时刻。"
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