尽管基因治疗在杜氏肌营养不良症(DMD)治疗中展现出前景，但病毒载体的局限性一直阻碍着临床进展。如今，一种新型治疗平台在DMD小鼠模型中系统性地递送了靶向骨骼肌的全长DMD mRNA，成功恢复了肌营养不良蛋白(dystrophin)的产生，并显著改善了肌肉力量、耐力和功能。
该方法使用同种异体工程靶向细胞外囊泡(DMD t-EVs)，相比当前基于病毒的基因疗法具有明显优势，包括减少副作用和能够递送完整的DMD基因。研究人员在这些细胞外囊泡上设计了特殊标签，使其在注入血液后能够直接靶向骨骼肌。该研究还在非人灵长类动物中证明了DMD t-EVs的安全性和生物相容性，支持其转化应用潜力。
德克萨斯大学MD安德森癌症中心神经外科的Betty Kim医学博士表示："我们的新平台克服了当前基于病毒的基因疗法的局限性，能够递送全长mRNA，恢复肌营养不良蛋白的正常翻译，并显著改善肌肉功能。这些结果令我们备受鼓舞，为作为下一代治疗策略的mRNA负载细胞外囊泡提供了蓝图。"
今天发表在《自然·生物医学工程》(Nature Biomedical Engineering)上的这项研究题为"针对杜氏肌营养不良症的骨骼肌靶向非病毒全长DMD mRNA递送"。
杜氏肌营养不良症(DMD)是一种严重的遗传性疾病，由DMD基因突变引起，导致肌营养不良蛋白无法产生。在健康个体中，这种蛋白有助于在肌肉收缩时稳定和保护肌细胞。缺乏肌营养不良蛋白，肌肉容易受损，最终导致炎症和细胞死亡。DMD主要影响男性，症状如行走延迟和蹒跚通常在幼儿期出现。随着疾病进展，患者将丧失行走能力，出现脊柱侧弯、心脏问题，最终导致呼吸衰竭。
由于DMD是人类基因组中已知最长的基因，目前基于病毒的基因疗法无法携带其全长。这些限制导致基因功能不完整，并引发剂量限制性毒性、免疫反应和其他不良反应（包括死亡）等问题。
这些副作用已导致至少一种美国食品药品监督管理局(FDA)批准的基因疗法退出市场，这也是研究人员一直在尝试开发安全递送全长DMD基因替代方法的原因。
在这项研究中，研究人员将全长DMD mRNA装载到经过工程改造、专门靶向并结合骨骼肌的细胞外囊泡(EVs)中。在临床前模型中注射这些mRNA负载的细胞外囊泡，导致肌营养不良蛋白表达增加，肌肉力量和功能改善，且无严重副作用。
重要的是，该治疗在骨骼肌内保持了靶向性，即使多次给药后，也没有引发病毒治疗中常见的任何免疫反应或毒性。
未来需要进一步研究以确定细胞外囊泡介导的mRNA平台用于临床试验的全面安全性，包括是否能够递送到心肌，因为晚期患者常出现心脏问题。然而，基于这些结果，作者指出这种方法可能不仅适用于治疗杜氏肌营养不良症，还可能作为一种更广泛的"蛋白质恢复"或细胞重编程平台。
Kim表示："鉴于我们现在能够替换非常大的蛋白质，这种平台和疾病无关的方法可能为罕见遗传病和传统基因治疗应用之外的领域打开大门。这最终可能不仅使通过遗传疾病丢失的蛋白质得以恢复，还可能恢复因获得性疾病或退行性过程（包括癌症、自身免疫疾病、神经退行性疾病、纤维化和其他慢性疾病）而丢失的蛋白质。"
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