当血液中胆固醇水平过高时，就会发生高胆固醇血症，这对动脉和整体心血管健康构成严重威胁。巴塞罗那大学和俄勒冈大学的研究人员现已开发出一种新的治疗工具，可以帮助调节血液中的胆固醇水平。他们的研究结果为预防动脉粥样硬化开辟了新的可能性，这种疾病是由动脉壁上脂肪沉积物的积聚引起的。
研究团队创建了一种策略来阻断PCSK9的活性，PCSK9是一种在控制血液中低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C，通常称为"坏"胆固醇）数量方面起关键作用的蛋白质。这种创新方法依赖于称为多嘌呤发夹（PPRHs）的分子，这些分子帮助细胞吸收更多胆固醇并防止其在动脉中积聚，且不会产生与他汀类药物相关的副作用。
这项发表在《生物化学药理学》杂志上的研究，由巴塞罗那大学药学与食品科学学院和纳米科学与纳米技术研究所（IN2UB）的Carles J. Ciudad教授和Verònica Noé教授领导，与美国波特兰州立大学俄勒冈大学的Nathalie Pamir合作进行。资金来自西班牙科学、创新和大学部（MICINN）和美国国立卫生研究院（NIH）。
靶向PCSK9蛋白
过去十年，PCSK9（前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型）已成为胆固醇治疗和心血管保护的主要靶点。这种酶与细胞表面的受体结合，这些受体通常捕获LDL胆固醇。当PCSK9与这些受体结合时，会减少受体数量，导致血液中循环的LDL胆固醇水平升高，增加高胆固醇血症的风险。
团队开发的新技术使用PPRHs来阻止特定基因的转录，有效使其表达沉默。在这项研究中，PPRHs被用来抑制PCSK9基因，导致LDL受体（LDLR）增加和细胞对胆固醇的吸收改善。这种机制有助于降低循环胆固醇水平和动脉中斑块积聚的风险。
多嘌呤发夹的工作原理
PPRHs是单链DNA分子，称为寡核苷酸，可以精确地与互补的DNA或RNA序列结合。研究首次证明，两种特定的PPRHs（HpE9和HpE12）能够降低PCSK9 RNA和蛋白质水平，同时提高LDLR水平。
巴塞罗那大学生物化学和生理学系的Carles J. Ciudad教授指出："具体来说，HpE9和HpE12多嘌呤的每条链的一个臂分别通过Watson-Crick键特异性地与PCSK9外显子9和12的多嘧啶序列结合。"这种结合抑制了基因转录以及RNA聚合酶的作用或转录因子的结合。
这种新的治疗方法已在表达人类PCSK9基因的转基因小鼠中进行了体内验证。Verònica Noé教授表示："结果表明，HpE9和HpE12在HepG2细胞中都非常有效。HpE12将PCSK9 RNA水平降低了74%，蛋白质水平降低了87%。对于转基因小鼠，单次注射HpE12在第三天将血浆PCSK9水平降低了50%，胆固醇水平降低了47%。"
迈向无需他汀的胆固醇控制
自从PCSK9被确定为降低血浆胆固醇治疗的重要靶点以来，已经设计了几种治疗方法来降低或阻断其作用。例如，使用siRNA进行基因沉默、反义寡核苷酸或CRISPR技术。特别是，针对PCSK9的siRNA药物Inclisiran，以及依洛尤单抗（evolocumab）和阿利西尤单抗（alirocumab）等单克隆抗体表现突出。
专家总结道："PPRHs，尤其是HpE12，是具有多种优势的治疗性寡核苷酸，包括合成成本低、稳定性高且无免疫原性。此外，这种基于PPRH的针对PCSK9的方法不会导致与他汀类药物治疗相关的肌病等副作用。"
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