芝加哥大学普利策分子工程学院（University of Chicago Pritzker School of Molecular Engineering）尼古拉斯·谢弗里耶（Nicolas Chevrier）副教授实验室的科研人员玛吉·克利文杰（Maggie Clevenger）是阐述新型样本制备技术论文的首作者，该技术结合计算工具（包括机器学习模型）。图片来源：Jason Smith
21世纪生物学和治疗学通过理解体内基因表达获得重大突破，但现有技术发现大多局限于单个器官或微小组织区域。芝加哥大学普利策分子工程学院谢弗里耶团队开发出全新系统，用于解析疾病如何影响全身分子、细胞、组织及器官——这既是科学家也是医师的共同目标。这项跨学科工作由实验室科研人员玛吉·克利文杰主导，并联合多家产业界与学术界合作伙伴完成。
通过创建新型样本制备技术并结合计算工具（含机器学习模型），谢弗里耶团队成功绘制出实验小鼠全身切片的基因表达图谱。该系统精准映射了小鼠体内全部器官、组织区域及约75%已知细胞类型，为研究人员提供可在实验小鼠全身研究分子与细胞过程的工具包。今日发表于《细胞》（Cell）期刊的成果将应用于基础科学研究及药物研发等领域。
"我们现在拥有了生成前所未有的大规模数据集的工具，"谢弗里耶表示，"这为构建'虚拟小鼠'模型奠定数据基础，未来可用于测试疗法并理解全身生物过程——这才是终极目标。"
实验室研究人员正在准备Array-seq技术样本。该技术由团队于2025年开发，利用定制DNA微阵列探针分析组织样本。图片来源：Jason Smith
全身系统性炎症的量化测量
新技术依托空间转录组学（spatial transcriptomics），通过高分辨率显微镜与基因测序测量组织内基因表达。这项近十年优化的技术使研究者能洞察器官或组织样本的结构与疾病机制，而非仅限于单细胞层面。
但此前该技术受限于微小观测尺度。谢弗里耶希望将其用于整只小鼠模型的基因表达测量。2025年，他与团队开发了Array-seq技术，利用定制DNA微阵列探针分析组织样本。
为用Array-seq分析整只小鼠，他们需研发新方法：将冷冻小鼠身体切成极薄切片，再完整转移至Array-seq载玻片上，同时保持RNA完整性。在横滨市鹤见大学（Tsurumi University）川本忠文（Tadafumi Kawamoto）教授协助下，他们成功获取厚度仅相当于单个细胞的实验小鼠全身横截面。
- 利用新开发的Array-seq技术，研究人员现可将单细胞厚度的基因表达映射至整个生物体。图片来源：Jason Smith
完成样本空间转录组学分析后，团队开发出新计算模型，用于标注整只小鼠的细胞信息。该模型与实验室长期产业伙伴日本千叶市Combinatics公司的阿什维尼·帕蒂尔（Ashwini Patil）合作完成。
研究团队还联合中国复旦大学人工智能专家鲍峰（Feng Bao）教授，创建新型机器学习模型。该模型仅需苏木精-伊红染色（组织研究与临床诊断最常用染色法）的组织切片，即可自动标注各器官、组织及细胞类型。
"若手动操作，需用抗体等染色试剂在实验室标记所有细胞类型，目前在小鼠全身实施完全不可行，"谢弗里耶解释道，"我们训练的AI模型实现了这一过程，现在可虚拟完成且成本极低。"
为验证新技术，团队将其用于脓毒症小鼠模型的炎症测量——这是一种由感染引发的全身性免疫失调反应，也是重大公共卫生挑战。
"我们首次得以量化系统性炎症对每种细胞类型及主要器官组织的影响，其规模前所未有，"谢弗里耶表示，"这为实验小鼠及其他模型系统的分子映射开辟了新道路。"
迈向"虚拟小鼠"的关键一步
新系统可用于研究基因如何影响全身各区域，或评估新药效果。"它能揭示药物对组织的非预期影响，"谢弗里耶说。
下一目标是用该系统建模整只小鼠而不仅是单一切片，这对创建未来替代真实小鼠的"虚拟小鼠"模型至关重要。
"我们认为这些数据将成为实现虚拟实验小鼠模型愿景的关键使能技术之一，"谢弗里耶强调。
论文其他作者包括玛吉·克利文杰、德尼兹·奇普尔科（Denis Cipurko）、阿什维尼·帕蒂尔、李博瀚（Bohan Li）、高浜道弘（Michihiro Takahama）、梅凌寒（Linghan Mei）、麦迪逊·普拉斯特（Madison Plaster）、加布里埃拉·里奇（Gabriella Richey）及鲍峰。
【全文结束】
