地标性研究聚焦于MCL - 1这种对癌症药物开发极具吸引力的关键蛋白，该研究有助于解释为何一些有前景的癌症治疗会产生严重副作用，并为设计更安全、更具针对性的疗法提供路线图。
WEHI主导的这项发现发表在《科学》杂志上，揭示了MCL - 1的一个关键新角色，表明它不仅阻止细胞死亡，还为细胞提供其运作所需的能量。
这些发现重塑了我们对细胞如何存活和发展的理解，对癌症治疗和发育生物学都有影响。
第一作者克尔斯汀·布林克曼博士（Dr Kerstin Brinkmann）表示，尽管之前在细胞培养中的研究表明MCL - 1在为细胞提供能量方面具有代谢作用，但尚不清楚这在活体生物中是否重要。
“这是首次在活体生物中显示出MCL - 1的代谢功能是至关重要的，”WEHI研究员布林克曼博士说道。
“这是我们对该蛋白功能理解的一个根本性转变。
“这些发现开启了一种全新的思考方式，即程序性细胞死亡与代谢之间的交集——多年来一直被推测但直到现在才在活体生物中得以展示。”
癌症药物靶点
该研究加强了MCL - 1作为癌症药物靶点的潜力，目前全球各地正在进行相关的临床试验。
虽然迄今为止开发出的针对MCL - 1的药物化合物被认为在抗癌方面极为有效，但在早期临床试验中它们也造成了显著的副作用，尤其是对心脏。
共同资深研究员安德烈亚斯·斯特拉瑟教授（Professor Andreas Strasser）表示，这些发现可能有助于解决针对MCL - 1的药物所面临的安全问题，这些问题阻碍了这些有前景的治疗。
“如果我们能让MCL - 1抑制剂优先作用于肿瘤细胞，而避开心脏和其他健康组织的细胞，我们就可能选择性地杀死癌细胞，同时保留健康组织，”担任WEHI实验室负责人的斯特拉瑟教授说道。
该研究还为更好的联合疗法奠定了基础。通过了解该蛋白影响的不同途径，研究人员可以设计更智能的给药策略，并将MCL - 1抑制剂与其他治疗方法相结合以减少毒性。
“这项工作展示了探索科学的力量，”共同资深研究员、奥利维亚·牛顿 - 约翰癌症研究所（ONJCRI）首席执行官马可·赫罗尔德教授（Professor Marco Herold）说道。
“我们开发的复杂临床前模型使我们能够探究MCL - 1的精确功能，并解决与人类疾病直接相关的基本生物学问题。”
蛋白质与罕见致命疾病的联系
MCL - 1在能量生产中的作用可能有助于解释婴儿致命的代谢疾病，如线粒体疾病。这些由阻止细胞产生足够能量的基因突变引起的罕见病症，在生命早期可能是致命的。
该研究表明，MCL - 1可能在这些疾病中发挥了以前未被认识到的作用，为未来的治疗提供了潜在的新靶点。
该研究的另一个关键成果是创建了一个系统，使研究人员能够比较像MCL - 1、BCL - XL和BCL - 2这样的促生存蛋白的功能。
这些新工具将有助于识别哪些角色是共有的，哪些是独特的——这些知识可能为多个靶点的未来药物开发提供信息。
协作发现
这个项目得益于WEHI的协作研究环境，汇集了癌症生物学、代谢、发育生物学和基因编辑方面的专家。
共同资深作者赫罗尔德教授（来自ONJCRI）、蒂姆·托马斯副教授（Associate Professor Tim Thomas）和安妮·沃斯教授（Professor Anne Voss）在该研究中发挥了关键作用。
“只有当拥有合适的人才和专业知识组合时，这种发现才会发生，”斯特拉瑟教授说道。
“这是一个基础科学推动未来医学突破的强有力例子。
“这源于一个简单的生物学问题——而不是一个药物开发项目。这表明为什么我们需要支持好奇心驱动的科学。重大的见解正是来源于此。”
该研究《体内MCL - 1抗凋亡与非凋亡相关功能的相对重要性》发表在《科学》杂志上（DOI: 10.1126/science.adw1836）。
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