Erin N. Adams, 药学博士 药学实践副教授
Alla Marks, 药学博士, 工商管理硕士 *药学实践副教授
Bernard J. Dunn药学院
谢南多厄大学
弗吉尼亚州温彻斯特市*
美国药剂师杂志 2010;35(7):49-53.
控制不佳的哮喘在2004年仅在美国就导致了180万人次的急诊就诊和近50万次住院治疗。此外，2006年以哮喘为主要诊断的医生诊所、医院门诊和急诊就诊次数达到1330万次。在过去的七年中，已有三种哮喘维持治疗药物获得批准并上市：环索奈德（Alvesco）、布地奈德/福莫特罗（Symbicort）和奥马珠单抗（Xolair）。本文将系统回顾这些最新哮喘维持治疗方案的安全性、耐受性、疗效、价格、使用简便性以及一些主要已发表研究。
环索奈德
环索奈德（Alvesco；Sepracor公司生产），一种吸入性皮质类固醇，于2006年获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于12岁及以上患者的哮喘维持治疗。环索奈德是一种前体药物，经口腔吸入后水解为其活性代谢物C21-去异丁酰基-环索奈德。其作用机制包括抑制炎症细胞迁移和活化、降低气道高反应性以及阻断迟发期过敏反应。
安全性： 环索奈德不适用于急性支气管痉挛或哮喘持续状态的治疗，对环索奈德已知过敏的患者禁用。对于肾上腺功能可能恶化的患者、免疫抑制患者、骨密度降低患者、青光眼患者、眼压升高患者或白内障患者应谨慎使用。专家小组报告3指出，长期使用高剂量吸入性皮质类固醇（ICS）可能对线性生长产生不良影响；因此，接受ICS治疗的青少年应持续监测其生长模式是否偏离预期。关于环索奈德在12岁以下儿科患者中的疗效研究结果不一致；因此，环索奈德未获准用于该人群。环索奈德被归类为妊娠C级药物，其分泌到母乳中的程度未知；因此，哺乳期妇女应谨慎使用。
耐受性： 接受环索奈德治疗的患者中常见不良反应（>3%）包括头痛、鼻咽炎、鼻窦炎、咽喉疼痛、上呼吸道感染、关节痛、鼻塞以及背部和四肢疼痛。较少见的副作用（<1%）包括口腔念珠菌病、咳嗽、口干喉干、恶心、胸部不适和声音嘶哑。由于哮喘加重，每日一次160微克环索奈德组的停药率高于每日两次320微克环索奈德组。
疗效： 在美国，环索奈德获批用于哮喘维持治疗的给药频率为每日两次。在其他国家，该药物获批用于每日一次给药，许多已发表的临床试验已研究了这种给药频率。一项为期16周、随机、双盲、安慰剂对照研究纳入了691名仅接受支气管扩张剂治疗的轻度至中度持续性哮喘患者。患者被随机分为四组：每日早晨一次160微克环索奈德治疗16周；每日两次80微克环索奈德治疗16周；前4周每日两次80微克环索奈德，随后12周每日早晨一次160微克环索奈德；或16周安慰剂治疗。与安慰剂相比，所有环索奈德方案在第16周时均显示出早晨给药前第一秒用力呼气容积（FEV1）的统计学显著改善。每日两次80微克治疗组患者的早晨给药前FEV1高于每日一次160微克治疗组患者。环索奈德160微克每日一次、80微克每日两次治疗16周以及前4周80微克每日两次随后12周160微克每日一次的早晨给药前FEV1分别增加了5%、10.4%和5%。
一项III期、随机、安慰剂对照试验评估了141名每周依赖泼尼松治疗的重度持续性哮喘患者，以确定其泼尼松剂量是否可以减少。使用每日两次320微克和640微克环索奈德分别使泼尼松剂量减少了47%和63%，而安慰剂组泼尼松剂量增加了4%。
另一项随机、开放标签研究比较了528名中重度哮喘患者中每日两次320微克环索奈德与每日两次330微克丙酸氟替卡松的疗效。评估了肺功能、峰流速、哮喘症状、需要口服类固醇的加重、急救药物使用、停药率和生活质量。作者得出结论，在测量结果方面，这两种皮质类固醇之间没有显著差异。
价格： 环索奈德定量吸入器（MDI）的月成本基于每罐60次喷雾。相比之下，莫米松（Asmanex Twisthaler）的成本基于每罐120次喷雾。当以220微克每日一次或440微克每日两次给药时，一罐莫米松分别可持续4个月或2个月；120次喷雾的售价为210.19美元。虽然莫米松仅以120次喷雾增量提供，但这相当于每日一次给药52.55美元/月，每日两次给药105.10美元/月。
简便性： 环索奈德每日吸入两次，这与其他每日一至四次吸入的吸入性皮质类固醇相似。在首次使用前或超过10天未使用后，应先对吸入器进行启动。吸入器具有指示显示窗口，可倒计数罐中剩余的吸入次数。患者应像使用大多数口服吸入器一样使用环索奈德，但使用前无需摇晃。还应指导患者在每次给药后用清水漱口以避免鹅口疮。
治疗地位： ICS是目前最有效和最有效的抗炎药物。低剂量ICS是首选的维持药物，当患者从间歇性哮喘进展为轻度持续性哮喘时，应添加到患者的快速缓解短效β2受体激动剂中。当患者进展为中重度持续性哮喘时，通常在向治疗方案中添加其他药物前先增加ICS剂量。用于哮喘治疗的ICS包括倍氯米松、布地奈德、环索奈德、氟尼缩松、氟替卡松、莫米松和曲安奈德。
布地奈德/福莫特罗
布地奈德/福莫特罗富马酸二水合物（Symbicort；阿斯利康公司生产），一种复方定量吸入器，于2006年获得FDA批准，用于12岁及以上患者的哮喘维持治疗。布地奈德是一种具有抗炎特性的皮质类固醇，福莫特罗是一种长效β2受体激动剂（LABA），作为支气管扩张剂发挥作用。
安全性： 布地奈德/福莫特罗不适用于急性支气管痉挛或哮喘持续状态的治疗，对布地奈德或福莫特罗已知过敏的患者禁用。所有LABA均带有黑框警告，因其可能增加哮喘相关死亡风险。2010年2月，由于安全担忧，FDA要求对所有含LABA的产品实施风险管理策略和类别标签变更，包括修订患者用药指南以及制定教育医疗保健专业人员关于LABA适当使用的计划。这一要求基于多项临床研究的结果——包括沙美特罗多中心哮喘研究试验、沙美特罗全国监测研究以及FDA发起的110项额外研究的荟萃分析——表明在某些使用LABA进行哮喘预防性治疗的患者中，哮喘症状严重加重导致住院甚至死亡的风险增加。
与其他皮质类固醇类似，由于可能恶化肾上腺功能、免疫抑制、骨密度降低、青光眼、眼压升高、白内障和对生长的不良影响，应谨慎使用。布地奈德/福莫特罗在12岁以下儿科患者中的安全性和有效性尚未确立。布地奈德/福莫特罗被归类为妊娠C级药物，布地奈德已被证明会分泌到人乳中；因此，哺乳期妇女不应使用。需谨慎的药物相互作用包括强效CYP450 3A4抑制剂、三环类抗抑郁药、β受体阻滞剂和利尿剂。
耐受性： 使用布地奈德/福莫特罗80/4.5微克或160/4.5微克每日两次的患者中常见不良反应（>3%）包括鼻咽炎、头痛、上呼吸道感染、咽喉疼痛、鼻窦炎、流感和背痛。较少见的副作用包括鼻塞、胃部不适、呕吐和口腔念珠菌病。应告知患者与LABA相关的不良反应，如心悸、胸痛、心率加快、震颤和紧张不安。
疗效： 布地奈德/福莫特罗获批用于哮喘维持治疗的给药频率为每日两次。在一项为期6个月、多中心、平行组、双盲、双模拟、随机试验中，1,391名12岁及以上在过去一年内经历过哮喘加重的持续性哮喘患者接受了每日两次布地奈德/福莫特罗160/4.5微克2次吸入或每日两次沙美特罗/氟替卡松500/50微克1次吸入治疗。两组患者的平均加重率相似。与布地奈德/福莫特罗组相比，沙美特罗/氟替卡松组中度或重度加重的年发生率低30%。作者得出结论，两种治疗组的哮喘症状和肺功能均得到改善；然而，沙美特罗/氟替卡松在降低加重率方面显著优于布地奈德/福莫特罗。
价格： 布地奈德/福莫特罗定量吸入器的月成本基于每罐120次吸入。相比之下，另一种可用的复方定量吸入器，氟替卡松/沙美特罗氢氟烷烃（Advair HFA）——提供45/21微克、115/21微克和230/21微克三种规格——以每日两次1次喷雾给药，1个月供应量分别售价187.95美元、219.40美元和269.91美元。
简便性： 布地奈德/福莫特罗以每日两次2次吸入给药。在首次使用前或超过7天未使用后，应先对吸入器进行启动。与环索奈德类似，吸入器具有指示显示窗口，可倒计数罐中剩余的吸入次数。患者应像使用其他定量吸入器一样使用该吸入器，每次使用前应摇晃约5秒。与所有ICS一样，应指导患者在每次给药后用清水漱口以避免鹅口疮。
治疗地位： 在可用的辅助治疗中，LABA是12岁及以上患者与ICS联合使用的首选。LABA绝不能作为单一疗法使用。包含ICS和LABA的复方产品包括氟替卡松/沙美特罗（Advair）和布地奈德/福莫特罗（Symbicort）。
奥马珠单抗
奥马珠单抗（Xolair；基因泰克公司生产）是一种新型注射用重组DNA衍生的人源化免疫球蛋白G单克隆抗体，可与人类免疫球蛋白E（IgE）结合。它于2003年获得FDA批准，用于12岁及以上对常年性气传过敏原皮肤试验阳性或体外反应阳性且ICS控制不佳的中重度持续性哮喘患者的维持治疗。奥马珠单抗抑制IgE与肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面高亲和力受体的结合，从而限制过敏反应介质的释放并降低血清游离IgE水平。在临床研究中，停用奥马珠单抗后，总IgE水平在长达1年后仍未恢复至治疗前水平。
安全性： 该产品带有黑框警告，指出给药后可能出现表现为支气管痉挛、低血压、晕厥、荨麻疹和/或咽喉或舌头血管性水肿的过敏反应。过敏反应可能在首次给药后即发生，但也可能在开始定期治疗1年后发生，其发生率估计为0.2%。一个专家小组调查了过敏反应的实际发生率，确定2003年至2005年的上市后报告对应0.09%的患者发生率。专家小组建议首次注射后观察患者2小时，之后每次注射后观察30分钟，并教育患者了解过敏反应的体征和治疗方法，包括正确使用肾上腺素自动注射器。有严重过敏反应史的患者禁用奥马珠单抗。
在0.5%的奥马珠单抗治疗患者中观察到恶性肿瘤。奥马珠单抗尚未显示能急性缓解哮喘加重，因此不适用于治疗急性支气管痉挛或哮喘持续状态。一些减少口服皮质类固醇治疗的患者可能出现全身性嗜酸性粒细胞增多、血管炎性皮疹、肺部症状恶化、心脏并发症或神经病变。奥马珠单抗被归类为妊娠B级药物，哺乳期妇女应谨慎使用。奥马珠单抗与其他药物或过敏原免疫治疗的联合使用尚未得到评估。
FDA目前正在评估正在进行的研究"评估中重度哮喘患者临床有效性和长期安全性"（EXCELS）的中期安全发现，这是一项约5,000名奥马珠单抗治疗患者和2,500名对照组患者的观察性研究。EXCELS的主要目标是评估随访5年的患者中奥马珠单抗的长期安全性。中期数据显示缺血性心脏病、心律失常、心肌病和心力衰竭、肺动脉高压、脑血管疾病以及栓塞、血栓和血栓静脉炎事件的比例增加。目前，FDA不建议对奥马珠单抗的处方信息进行任何更改，也不建议患者停止服用该药物。
耐受性： 最常导致临床干预的不良事件是注射部位反应（45%）；病毒感染（23%）；上呼吸道感染（20%）；鼻窦炎（16%）；头痛（15%）；以及咽炎（11%）。在超过1%的奥马珠单抗治疗患者中发生的最常见不良反应包括身体、腿部和手臂疼痛；关节痛；疲劳；头晕；皮炎；以及耳痛。
疗效： 奥马珠单抗降低了哮喘患者的严重哮喘加重率以及急诊治疗和住院需求。奥马珠单抗的安全性和有效性最初在三项随机、双盲、安慰剂对照、多中心试验中进行评估，最大剂量为每周4次750毫克。最近，已启动观察性研究以确定临床实践中的安全性和有效性。PERSIST研究是一项针对重度持续性过敏性哮喘的前瞻性、开放标签、观察性、多中心研究，评估了添加奥马珠单抗治疗16周和52周的有效性，使用医生评定的治疗效果总体评价（GETE）。在16周和52周时均观察到显著改善，表现为良好/优秀的GETE、更好的生活质量、无严重加重的患者比例以及医疗资源利用的减少。如前所述，FDA正在跟踪EXCELS研究，这是一项正在进行的多中心、前瞻性、观察性队列研究，将提供有关奥马珠单抗在真实世界临床实践环境中临床安全性和有效性的信息。
价格： 截至2008年，一支150毫克奥马珠单抗的批发采购成本为649.16美元。患者每年奥马珠单抗治疗费用约为10,000至20,000美元（不包括医疗保健提供者管理费用）；这一费率远高于其他可用哮喘药物治疗方案。基因泰克公司通过其Xolair Access Solutions计划为医疗保健提供者和患者提供财务援助。
简便性： 剂量（150-375毫克）和给药频率（2周或4周）由基线血清总IgE水平（30-700 IU/mL）和体重（30-150公斤）决定。患者必须对常年性气传过敏原皮肤试验阳性或体外反应阳性，且ICS控制不佳的哮喘症状。开始奥马珠单抗治疗时，不应突然停用ICS，且每个注射部位皮下注射不应超过150毫克，每2周最大剂量为375毫克。给药应仅在医疗保健提供者办公室进行，以便于观察和治疗过敏反应。
治疗地位： 奥马珠单抗是唯一一种在重度持续性过敏性哮喘患者中证明对高剂量ICS加LABA具有额外疗效的辅助治疗；因此，对于12岁及以上高剂量ICS加LABA控制不佳的重度持续性哮喘患者，可考虑将其作为附加治疗。从药物经济学角度看，奥马珠单抗应仅用于对最大治疗反应不佳的过敏性哮喘患者。
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