关键要点
问题 长期自适应深部脑刺激(aDBS)是否耐受良好且与连续DBS(cDBS)同样有效和安全？
发现 在这项与cDBS进行开放标签比较的非随机临床试验中，主要结局指标达成：接受aDBS的大多数参与者在"有效时间"（即症状得到良好控制的时间）方面达到相对于稳定cDBS治疗的性能目标。
意义 长期aDBS为先前接受cDBS治疗症状稳定的帕金森病患者提供了耐受良好、有效且安全的治疗方案。
摘要
重要性 自适应深部脑刺激(aDBS)通过自动调节刺激强度来响应帕金森病(PD)患者相关神经活动的变化。长期家庭环境中aDBS的安全性及其在PD患者中的治疗效果尚不明确。
目的 评估先前接受稳定连续DBS(cDBS)治疗的PD患者长期aDBS的耐受性、有效性和安全性。
设计、地点和参与者 这是一项国际性、开放标签、前瞻性关键试验，于2020年12月至2022年7月在美国、加拿大和欧洲招募参与者。接受推荐的PD患者首先在稳定cDBS状态下进行评估，耐受两种aDBS模式者被随机分配至每种模式下进行30天的单盲交叉设计评估；仅耐受一种模式者仅在该模式下接受评估；评估期间保持药物稳定。参与者可选择在长期随访(10个月)中继续使用其选择的aDBS模式。分析数据截至2024年3月。若主要或次要终点数据缺失超过5%，则采用多重插补法。研究纳入68名在cDBS和药物治疗下症状稳定的PD患者。
干预措施 两种由嵌入式闭环刺激系统控制的aDBS模式：单阈值(ST-aDBS)和双阈值(DT-aDBS)。
主要结局和测量指标 主要终点要求至少50%的参与者在aDBS治疗期间报告的"无烦人异动症有效时间"（即症状良好控制时间）满足性能目标，与cDBS相比减少不超过1-SD（事后阈值为每日减少少于2小时），通过自报告运动日记确定。次要终点是比较aDBS与cDBS的总电能输送量(TEED)。通过表征不良事件(AE)、刺激相关AE、严重AE和设备缺陷进行安全性评估。
结果 共纳入68名参与者（平均[SD]年龄62.2[8.4]岁；48名[70.6%]为男性）；40名和35名分别接受DT-aDBS和ST-aDBS评估。以事后性能阈值衡量，主要终点在DT-aDBS组(91%参与者)和ST-aDBS组(79%参与者)均达成；两种aDBS模式间无差异（χ²₁=1.0；P=0.51）。与cDBS相比，ST-aDBS期间TEED降低（平均变化-15%；名义P=0.01），而DT-aDBS与ST-aDBS间无差异。除1例外，所有刺激相关AE在aDBS设置和调整阶段均得到解决，长期随访中未出现严重设备相关AE。探索性分析表明，与cDBS相比，DT-aDBS可改善"无烦人异动症有效时间"。
结论与相关性 本研究表明，对于先前接受cDBS治疗症状稳定的PD患者，长期aDBS耐受良好、有效且安全。
试验注册 ClinicalTrials.gov编号：NCT04547712
引言
连续深部脑刺激(cDBS)是帕金森病(PD)的标准治疗方法1,2，cDBS联合药物治疗优于单独药物治疗3,4。目前可用的DBS设备以恒定幅度提供连续神经刺激，无法响应PD症状的动态波动或基础神经活动的自然或药物诱导波动。对于部分接受cDBS联合药物治疗的PD患者，这会导致药物峰值时过度治疗，而药物效果减退时治疗不足。
自适应深部脑刺激(aDBS)通过自动调整DBS参数来响应神经活动或行为波动，提供更稳定的症状控制，减少不良反应，并可能延长神经刺激器电池寿命5-9。丘脑底核(STN)局部场电位(LFP)在β(13-30 Hz)和α(8-12 Hz)频段的功率和爆发持续时间是aDBS的有前景控制信号。它们可被多巴胺能药物和DBS减弱10-15，与运动症状改善程度成正比，并与"关闭"状态下的症状严重程度相关10-12,16-23。
我们报告了帕金森病个性化治疗自适应DBS算法(ADAPT-PD)关键试验结果，该试验调查了先前接受STN或苍白球内侧部(GPi)cDBS和药物治疗且症状稳定的PD患者，长期家庭环境中由α-β频段(8-30 Hz)内LFP功率驱动的aDBS的耐受性、有效性和安全性。ADAPT-PD试验开始时，小型单中心研究已证明临床观察下短期aDBS的可行性和有效性6-8；然而，尚不清楚长期家庭环境中的aDBS是否耐受良好、有效且安全。由于试验设计时不存在家庭环境aDBS数据，研究目标是证明两种先前报道的aDBS模式——单阈值(ST-aDBS)和双阈值(DT-aDBS)——的家庭环境耐受性、有效性和安全性5,7,8,24。主要目标是证明至少50%的参与者在aDBS与cDBS（均保持药物稳定）期间报告的"无烦人异动症有效时间"变化能达到性能阈值。次要目标是比较两种aDBS模式与cDBS的能效（总电能输送量[TEED]）。ADAPT-PD的总体目的是确定长期家庭环境中aDBS是否能实现与PD患者标准cDBS相当的治疗效果。
方法
试验设计和监督
各站点的临床监督由主要研究者提供，研究监督由独立数据监测委员会提供。方案经各参与机构的机构审查委员会或伦理委员会批准，所有参与者均提供书面知情同意书，研究按照《赫尔辛基宣言》和国际人用药品注册技术协调会的良好临床实践指南进行。ADAPT-PD遵循ISO14155报告指南。
ADAPT-PD是一项国际性、多中心、前瞻性关键试验，采用随机单盲交叉设计（在两种aDBS模式间）评估先前接受稳定cDBS和药物治疗且症状稳定的PD患者aDBS的耐受性、有效性和安全性。主要终点要求至少50%的参与者报告aDBS期间的"有效时间"达到相对于cDBS不超过-1 SD变化的性能目标，同时保持稳定的药物治疗方案。主要终点性能目标事后修订为每日"无烦人异动症有效时间"减少不超过2小时的时间阈值，以降低I型错误风险（详见补充材料2中的eMethods部分）。选择TEED作为次要结局，以调查aDBS期间刺激能量是否降低，并估计aDBS对电池寿命的潜在影响。ADAPT-PD设计时（2018年），尚不清楚aDBS在患者家庭或睡眠期间如何调整刺激，因先前所有研究仅限于临床评估5,7,25。此外，当时尚无商用感应式可充电植入脉冲发生器，因此估计aDBS对电池寿命的影响很重要，以防aDBS患者需要更频繁更换电池。
参与者
研究人群包括18岁及以上PD患者，先前植入双侧DBS电极（美敦力Legacy[3387/3389，非分段电极]或SenSight[分段电极]），连接至商用感应式DBS系统（美敦力Percept PC）26。参与者需对cDBS有反应，采用感应兼容的单极或双单极电极配置编程，DBS参数和药物治疗方案稳定，并在左侧或右侧DBS电极的α-β频段LFP峰值幅度≥1.2 μVpeak（详见补充材料2中eTable 1的完整纳入和排除标准）。
试验程序
方案已预先发表27，可在补充材料1中获取。研究包括入组后的4个阶段及可选扩展访问期（图1；补充材料2中eFigure 1）。cDBS基线期（最长90天）包括LFP筛查（见补充材料1中研究方案9.8.1节）和设备开启与关闭时的基线cDBS评估。随后进入aDBS设置和调整期（最长60天），其中试验性aDBS固件解锁，允许编程两种不同的aDBS模式——ST-aDBS和DT-aDBS27（补充材料2中eFigure 2）。在不服用和服用药物情况下（在1-2天内完成），使用相同兴趣频率对参与者设备进行每种aDBS模式编程。然后让参与者回家试用每种aDBS模式，允许额外调整直至一种或两种ST-aDBS和DT-aDBS模式优化。参与者对测试的aDBS模式不知情。aDBS设置和调整期后是评估期：耐受两种aDBS模式的参与者被随机分配并盲法接受30天长期ST-aDBS或DT-aDBS，随后30天使用另一种aDBS模式。每次30天评估期结束前14天内不允许aDBS参数更改，评估访问在此时完成。从入组到aDBS评估期结束，仅当临床医生认为绝对必要时才允许更改PD药物。仅耐受一种aDBS模式的参与者完成单次治疗评估期。评估期结束时，耐受两种aDBS模式的参与者被要求盲法选择其偏好的模式（cDBS、ST-aDBS、DT-aDBS），并在长期随访期（约10个月）继续接受其偏好的aDBS模式（选定aDBS模式），期间进行4次评估。完成长期随访期后，参与者可选择在扩展访问期继续使用aDBS，直至aDBS获得商业批准。aDBS设置和个人化LFP频段（神经生理标志物）选择的详细信息已预先报道27。
结局
"无烦人异动症有效时间"这一主要结局基于参与者在每次评估访问前14天内至少连续3天每30分钟填写24小时的PD家庭日记28。参与者记录的时间包括：无异动症有效时间、非烦人异动症有效时间（合并为"有效时间"）、烦人异动症有效时间、"关闭"时间和睡眠时间。次要结局是TEED29，在每次aDBS评估期与cDBS期间进行比较。aDBS的耐受性由临床医生使用aDBS总体印象变化评估（补充材料2中eMethods部分）进行评估。可接受且耐受良好的反应定义为疗效不劣于cDBS且无不良反应或不良反应未显著影响参与者功能。不可接受且难以耐受的反应定义为疗效更差或不良反应显著影响参与者功能。通过研究期间报告的不良事件(AE)的频率和严重程度评估安全性。其他结局包括运动障碍协会-帕金森病统一评分量表(MDS-UPDRS，第I、II、III、IV部分)30的差异以及生活质量、患者偏好和满意度评估。MDS-UPDRS评分在入组时无刺激或药物状态下收集，在cDBS和aDBS评估时有刺激和药物状态下收集。其他收集但未包含在本报告中的结局包括可穿戴设备数据、睡眠和言语评估。
统计分析
统计方法详情见统计分析计划（补充材料1）。初始方案定义主要终点为：若至少50%的参与者达到预先规定的患者特异性性能阈值，则主要终点达成，该阈值旨在估计aDBS任一模式与cDBS相比的"无烦人异动症有效时间"相当性。为每位参与者计算患者特异性性能目标，即aDBS与cDBS期间报告的"每日无烦人异动症有效时间"变化。若每位参与者的差异（aDBS减cDBS）大于-1 SD，则该参与者达到aDBS性能阈值。将各aDBS模式下"有效时间"超过此阈值的参与者比例与50%进行二项精确检验。若主要或次要终点数据缺失超过5%，则采用多重插补法。
事后确定，初始性能阈值和计划分析违反了二项精确检验的两个关键假设：成功阈值取决于样本标准差，且ST-aDBS"有效时间"变化分布不呈正态分布。这些违规可能增加I型错误风险，因此性能阈值事后修订。修订后的性能阈值和终点要求至少50%的参与者达到性能结果，即使用aDBS相比稳定cDBS时，DBS期间报告的"无烦人异动症有效时间"减少不超过每日2小时。此性能阈值比最初计划的分析方法更为保守，可减轻I型错误担忧。由于主要目标使用事后分析评估，因此无法通过假设检验进行确证性推断。因此，此处提供的P值为名义值，仅用于描述目的。50%性能阈值（50%患者疗效相当）的选择理由是为了证明大多数患者在aDBS与稳定cDBS相比的日间疗效相当。完成额外事后分析，以评估长期随访中选择aDBS模式的患者，使用原始变化分数和效应量。数据使用标准描述性统计进行汇总。
样本量使用二项分布进行1-sided精确检验（α=0.0125），备择假设为85%，计算得出至少需要36名参与者才能达到90%的检验效能，以拒绝50%的性能目标。使用Bonferroni校正α（0.025/2=0.0125作为P值截断值）分别评估ST-aDBS和DT-aDBS模式。
结果
参与者人口统计学特征
2020年12月14日至2022年4月29日期间，共纳入68名中重度PD患者（平均[SD]年龄62.2[8.4]岁；48名[70.6%]为男性），这些患者接受稳定cDBS和药物治疗（表1，图1；补充材料2中eTable 2）。大多数筛选失败发生在入组时，原因是信号伪影或α-β峰值幅度不足27（补充材料2中eTable 3）。在LFP筛查访问中，54条Legacy导线中有44条（81.5%）和14条SenSight导线中有13条（92.9%）成功检测到LFP峰值。用于驱动aDBS的频段峰值频率范围为9-29 Hz（补充材料2中eFigure 3），3名参与者使用低于10 Hz的峰值。aDBS使用的中位峰值频率在左、右半球分别为17.6 Hz和18.6 Hz，无显著差异（平均[SD]差异，-1.03[4.98]；符号秩检验P=0.37；n=45）。编程参数见补充材料2中eTable 4。
aDBS耐受性和继续使用选择
在进入aDBS设置和调整期的52名参与者中，45名（87%）耐受至少一种模式，30名（58%）耐受两种模式。在仅耐受一种模式的15名参与者中，5名接受ST-aDBS评估，10名接受DT-aDBS评估。评估期后，44名45名参与者选择继续使用aDBS并进入长期随访期。在长期随访期间，4名参与者因偏好cDBS（n=1）、医生决定（n=2）或难以前往研究地点（n=1）退出研究。40名参与者在扩展访问期继续使用aDBS。aDBS与cDBS相比的左旋多巴当量剂量相似（补充材料2中eTable 5）。
主要终点
预设的主要结局（-1 SD性能阈值）达成：95%接受DT-aDBS的参与者（精确97.5%下置信限，81.2%；n=40）和87%接受ST-aDBS的参与者（精确97.5%下置信限，68.9%；n=35）的"有效时间"与cDBS相当（图2A和B；表2；补充材料2中eTable 6的敏感性分析）。事后分析（-2小时/天性能阈值）主要终点也达成：91%接受DT-aDBS的参与者（精确97.5%下置信限，75.6%；n=40）和79%接受ST-aDBS的参与者（精确97.5%下置信限，59.4%；n=35）的"有效时间"与cDBS相当（均P<0.001）。图2A和B提供了个体参与者数据，性能阈值以水平线表示，用于确定通过主要终点的参与者比例。aDBS模式间达到主要终点的参与者数量无差异（精确McNemar检验，17对一致对；χ²₁=1.0；P=0.51）。
次要终点
ST-aDBS达到次要终点，与cDBS相比TEED更低（ST-aDBS与cDBS相比变化，-22.3 μWatts；97.5%置信区间，-42.0至-2.6；P=0.01）（表2）。DT-aDBS TEED也较低（变化，-22.3 μWatts；97.5%置信区间，-48.0至-3.3；P=0.05）。aDBS期间TEED在ST-aDBS和DT-aDBS模式间无差异（F₂₆=0.30；P=0.59，补充材料2中eTable 7）。在参与者选择的aDBS模式中，TEED低于cDBS（-27.0 μWatts；97.5%置信区间，-48.9至-5.1；P=0.007）。敏感性分析表明，完整病例数据集和实际治疗数据集的两种模式TEED均降低（补充材料2中eTable 8）。
安全性
aDBS设置和调整期间发生刺激相关AE，事件主要归类为PD症状恶化（22%的事件），这在优化DBS设置时属预期现象（表3）。除1例外，所有刺激相关AE在aDBS设置和调整期间通过重新编程得到解决（60例事件中59例解决）（表3），aDBS评估期间所有刺激相关事件均解决（17例事件均解决）（表3）。唯一未解决的刺激相关事件是失眠，被认为未显著影响患者功能。预期刺激相关AE将在aDBS设置期间解决，因耐受性是参与者进入评估期的必要条件。aDBS评估期间，aDBS模式间刺激相关AE参与者比例无差异（补充材料2中eTable 9）。从入组到长期随访结束，未报告意外严重不良设备事件。从aDBS评估期开始到最后随访的aDBS平均暴露时间为17.5个月，范围为3-27个月。
参与者对aDBS与cDBS的选择
在完成aDBS评估的45名参与者中，27名（60%）选择DT-aDBS，17名（37.8%）选择ST-aDBS用于长期随访。1名参与者（2.2%）选择cDBS并在评估期后退出研究。参与者报告偏好aDBS而非cDBS的原因是改善运动症状（63%的参与者）、减少不良反应（45%的参与者）和减少症状波动（66%的参与者）（补充材料2中eTable 10）。
额外探索性临床结局
与cDBS相比，DT-aDBS的"有效时间"增加，"关闭"时间减少（差异，每日1.3小时和-1.6小时；效应量，0.41-0.63）（补充材料2中eTable 11；图2B和D）。ST-aDBS与cDBS相比的"开"和"关"时间相似。aDBS的"有效时间"在ST-aDBS和DT-aDBS间无差异（图2A和C；补充材料2中eTable 12）。在使用长期随访阶段选择模式的事后比较中，与cDBS相比，"有效时间"增加，"关闭"时间减少（差异，每日1.4小时和-1.7小时；效应量，0.42-0.56）（补充材料2中eTable 11）。与cDBS相比，选定模式aDBS期间睡眠时间增加（差异，每日0.5小时；效应量，0.37）（补充材料2中eTable 11）。
与cDBS相比，DT-aDBS期间MDS-UPDRS III评分较低（差异，-2.6；效应量0.35）（补充材料2中eTable 13），DT-aDBS和ST-aDBS与关闭刺激/关闭药物相比评分较低（效应量，1.76-2.00）（补充材料2中eTable 13），但ST-aDBS和DT-aDBS间无差异（补充材料2中eTable 13）。事后比较表明，与cDBS相比，选定模式aDBS的MDS-UPDRS第III31和第IV32部分评分较低（效应量，0.48）（补充材料2中eTable 13和14）。使用帕金森病问卷(PDQ-39)汇总指数评估的生活质量在任何aDBS模式与cDBS相比均无差异（补充材料2中eTable 11）。
讨论
ADAPT-PD是一项国际性、多中心关键试验，评估长期家庭环境中aDBS联合药物与标准治疗（即稳定cDBS和药物）相比的耐受性、有效性和安全性。研究达到了主要和次要终点。接受aDBS的大多数参与者在"无烦人异动症有效时间"方面与稳定cDBS相当。与cDBS相比，ST-aDBS期间TEED较低，aDBS评估期或长期随访期间未发生严重设备相关AE。ST-aDBS和DT-aDBS在主要或次要结局方面无差异。据我们所知，这些结果首次表明，由8-30 Hz范围内LFP功率驱动并使用植入系统上嵌入算法的长期家庭环境STN或GPi aDBS，与标准cDBS相比耐受良好、安全且有效21。
大多数参与者（52名中45名[87%]）发现aDBS编程耐受良好并进入评估期。2名参与者不能耐受aDBS，15名参与者耐受一种aDBS模式。总体而言，本研究中aDBS观察到的安全性与美敦力当前PD DBS标签中描述的安全性一致。
除1名外，所有参与者（44/45）在进入10个月随访期时选择继续接受aDBS，44名参与者中40名选择在扩展访问期继续接受aDBS（超过1年的aDBS）。超过三分之二的研究参与者表示"强烈"或"某种程度"偏好aDBS而非先前cDBS设置，以改善运动症状或减少症状波动（补充材料2中eTable 10）。
虽然与cDBS相比，两种aDBS模式期间TEED平均较低，但aDBS对电池寿命的影响更为复杂。电池寿命取决于TEED和运行自适应算法所需的能量，如采样率（ST-aDBS为20 Hz，DT-aDBS为5 Hz）和刺激幅度调整频率。使用ADAPT-PD队列中电池寿命的中位变化（根据随机化前7天稳定aDBS的参与者数据计算），我们估计DT-aDBS每年电池寿命提高5%，而ST-aDBS每年减少4%，相比无感应功能的cDBS。带被动感应的cDBS每年消耗3%；因此，DT-aDBS平均将延长电池寿命，而ST-aDBS与带被动感应的cDBS相比几乎持平。鉴于实践中参数范围广泛，临床医生应权衡个体电池寿命影响（若使用原电池Percept PC）与每位患者体验的潜在治疗获益。对于可用的可充电感应式神经刺激器（美敦力Percept RC），此问题不太严重。
探索性临床结局表明，与稳定cDBS相比，DT-aDBS和选定模式在"开"和"关"时间（图1；补充材料2中eTable 10）以及运动严重程度（补充材料2中eTable 13）方面有所改善。ADAPT-PD试验中cDBS基线期间记录的"开"和"关"时间与先前大型多中心试验中报告的cDBS期间时间相似3,4（补充材料2中eFigure 4），表明ADAPT-PD队列入组时cDBS疗效与确立cDBS疗法疗效的多中心试验报告相似。尽管在我们的队列中观察到超过基线cDBS疗法的临床结局改善，但应谨慎解释此结果，因为参与者和研究人员对aDBS和cDBS评估未设盲。
在ADAPT-PD试验过程中，单中心研究报告了诊所外或家庭环境中的aDBS疗效33-35。在4名植入试验性神经刺激器的PD患者中，使用盲法和随机设计发现aDBS优于cDBS，但TEED更高33。该研究使用基于γ频段的替代控制算法，尚不清楚α-β和γ控制的aDBS是否提供相似的临床获益。未来研究将需要更好地了解aDBS可能提供的临床获益，以优化aDBS编程工作流程并定义最佳aDBS患者选择。
入选参与者代表了多样化人群，包括STN和GPi DBS、双导线结构、不同程度疾病严重性和近期及长期DBS植入者（自导线植入0.2-11.3年[表1]）。样本量太小，无法对亚组进行统计比较。aDBS疗效在新植入和长期DBS植入者之间是否相当仍有待确定。
局限性
ADAPT-PD研究的局限性包括接受aDBS评估的样本量相对较小。样本量不足以确定预测aDBS结局的特定临床或人口统计学特征。重要的是，aDBS与cDBS的性能比较应谨慎解释，因为参与者和研究人员对aDBS状态未设盲，安慰剂效应可能夸大我们的结果32,33。然而，选择继续使用aDBS而非cDBS的参与者比例高（45名中44名[98%]）以及治疗持续时间长，对未来在PD中的临床应用具有积极意义。PD闭环神经调节领域正在快速发展，可能会发现其他有前景的控制信号和算法。
结论
ADAPT-PD试验证明了长期家庭环境中aDBS在45名先前接受稳定cDBS的中重度PD患者中的耐受性、有效性和安全性。根据个性化神经生理标志物提供慢性自适应神经刺激在技术和临床上均可行，为aDBS的更广泛临床应用奠定了基础。
【全文结束】
