斯坦福医学开发的一种抗体治疗在一项I期临床试验中成功地为患者进行了干细胞移植，而无需使用有毒的白消安化疗或放疗。虽然研究人员在范可尼贫血患者身上测试了这一方案，但他们预计这种方法也可能适用于其他需要干细胞移植的遗传病患者。
“我们能够用一种新的创新方案治疗这些非常脆弱的患者，从而减少干细胞移植方案的毒性，”该研究的共同资深作者、儿科助理教授Agnieszka Czechowicz博士说道。“具体来说，我们可以消除放疗和称为白消安的基因毒性化疗，结果非常出色。”
在《自然医学》杂志上发表的这项试验中，结合其他药物使用的抗体使三名患有范可尼贫血的儿童接受了移植。所有三名儿童在完成两年的随访后状况良好。
“如果他们不能及时接受移植，范可尼贫血患者的体内最终将无法生成血液，因此他们会因出血或感染而死亡，”共同第一作者、儿科干细胞移植教授Rajni Agarwal博士说道。“我之所以对这项试验感到兴奋，是因为这是一种帮助这些非常脆弱患者的全新方法。”
在接受干细胞移植之前——在这种情况下，患病的骨髓被健康捐献者的骨髓替代——患者自身的干细胞必须被清除，通常使用放疗或化疗。在试验中，患者注射了针对CD117的抗体，CD117是造血干细胞表面的一种蛋白质。
这种名为briquilimab的抗体消除了造血干细胞，而没有毒副作用。
其他研究作者包括共同第一作者Alice Bertaina医学博士、哲学博士、Lorry I. Lokey教授，以及共同资深作者Matthew Porteus医学博士、哲学博士、Sutardja Chuk教授。
数十年的研究使移植更加安全
研究团队借鉴了斯坦福医学数十年的科学进展，开发了一种更安全的技术，同时也使干细胞移植更加普及。
自2004年以来，Czechowicz一直在研究造血干细胞，当时她是在癌症研究临床调查Virginia和D.K. Ludwig教授Irving Weissman博士的实验室里的一名本科生。Weissman博士当时是斯坦福干细胞生物学和再生医学研究所的主任。
他们的研究集中在CD117上，这种蛋白调节细胞的生长和发育。他们发现针对CD117的抗体阻止了干细胞的生长，并在没有放疗和化疗风险的情况下清除了小鼠体内的这些细胞。随后，他们与其他斯坦福科学家一起识别出了用于这项新临床试验的临床抗体等效物。
这项临床试验还解决了干细胞移植中的第二个挑战：过去，约有35%到40%的需要进行移植的患者因为缺乏完全匹配的供体而未能接受移植。但研究人员发现了一种增加移植成功率的方法，即在将捐献的骨髓给予参与者之前对其进行改良。
他们通过专门去除称为α/β T细胞的问题免疫细胞亚群，富集了CD34+细胞——捐献者的造血干细胞。这项创新由Bertaina和她的同事在加入斯坦福医学之前开发，减少了移植并发症移植物抗宿主病的风险，即捐献骨髓中的免疫细胞攻击接受者的疾病。它允许患者接受仅共享一半免疫标记的人（如父母）的细胞。
“我们正在大幅扩展干细胞移植的供体范围，这样每个需要移植的患者都能得到一个，”Agarwal说道。
第一位从这些新方法中受益的范可尼贫血患者是来自德克萨斯州塞金的Ryder Baker，现年11岁。Ryder于2022年初在斯坦福大学卢西尔·帕卡德儿童医院作为临床试验的一部分接受了干细胞移植。如今，Ryder的范可尼贫血“不再像以前那样拖慢他的脚步，”他的母亲Andrea Reiley说道。在移植之前，她说，“他非常疲惫，没有耐力。现在完全不同了。”
最近刚完成五年级学业的Ryder，利用一些新获得的能量参与体育运动。他喜欢匹克球，并获得了学校足球队颁发的奖项——新星球员。
研究人员希望Ryder将成为许多从他们的工作中受益的孩子中的第一个。
“骨髓或干细胞移植最常用于血液癌症，其中骨髓中充满了恶性细胞，患者没有其他选择，”Czechowicz说道。“但随着我们使这些移植变得更好和更安全，我们可以将它们扩展到更多的患者，包括患有许多不同疾病的人。”
DNA修复疾病
范可尼贫血干扰DNA修复。其后果之一是血细胞发育受损，包括携带氧气的红细胞、需要免疫功能的白细胞和帮助血液凝结的血小板。患者会出现疲劳、生长减缓、频繁感染以及比正常人更多的瘀伤和出血。
最终，他们的血细胞生产减少到如此程度，以至于出现一种危及生命的进行性骨髓衰竭状况，约80%的范可尼贫血患者在12岁前会出现这种状况的迹象。
患有范可尼贫血的儿童可能陷入两难境地：干细胞移植可以预防和治疗骨髓衰竭，但由于他们的DNA修复机制运作得非常糟糕，患者对用于准备这些移植的化疗或放疗的副作用——包括癌症——极其敏感。
“目前，几乎所有的这些患者在40岁之前都会患上继发性癌症，”Czechowicz说道，并补充说她的团队希望他们的新方法能够减少这些比率。范可尼贫血患者也比其他人更容易出现移植物抗宿主病的并发症。
三名试验参与者在接受移植时年龄都在10岁以下。他们有不同的种族/民族背景，并且导致他们范可尼贫血的基因突变也不同。
每位患者在计划接受捐献干细胞的12天前接受了单次静脉注射抗体。接近移植日期时，他们接受了通常在干细胞移植前给予的免疫抑制药物，但没有接受通常是治疗方案一部分的放疗或白消安化疗。
然后每位患者接受了由父母捐献的干细胞移植，这些细胞已经去除了α/β T细胞并富集了造血干细胞。两周内，捐献的干细胞迅速在患者的骨髓中定居。
没有人经历移植排斥——一种患者的免疫系统排斥捐献细胞的移植并发症——而且在移植后30天内，捐献者的健康细胞几乎完全接管了患者的骨髓。
研究人员的初始目标是帮助患者达到1%的供体嵌合率，意味着1%的骨髓细胞将来自捐献者。但两年后，所有三名患者的细胞几乎接近100%来自捐献者——远超研究人员的预期。
“我们对它的效果感到惊讶，”Czechowicz说道。“我们乐观地认为我们会达到这里，但当你尝试一种新方案时，你永远不知道结果如何。”
医学先驱
即使有了改进的方案，对于像Ryder这样的孩子来说，干细胞移植仍然是一个巨大的挑战，需要在医院住一个月以上，并忍受短期副作用，如严重的疲劳、恶心和脱发。
“看到他经历这些事情令人心碎——我宁愿自己经历也不愿让他经历，”Reiley说道，并补充说，幸运的是，Ryder对这次经历的记忆很少。“我为他感到心碎，现在他不必这样了。”
自从移植后，Ryder长高了，体重增加了，并且对普通细菌的易感性大大降低，他的母亲说道。“以前他一生病就是大问题，现在我真的不用担心了。”
Reiley与儿子谈论他的医学先驱经历如何帮助专家更好地照顾其他孩子。“我认为他也对此感到非常自豪，”她说道。
在传统方法下进行了超过三十年的干细胞移植后，Agarwal表示她喜欢向患者家属解释新选项如何更好。
“当我向家庭咨询时，他们的眼睛开始发光，因为他们想到，‘好吧，我们可以避免放疗和化疗的毒性，’”她说道。
研究人员现在正在对更多患有范可尼贫血的儿童进行同一方案的II期试验。他们还计划研究这种新方法是否适用于其他疾病，包括Diamond-Blackfan贫血，另一种导致骨髓衰竭的遗传病。
大多数癌症患者可能仍需要一些化疗或放疗来清除恶性细胞，研究人员指出斯坦福医学的另一组正在测试这种抗体是否可以帮助那些因为身体虚弱或患有其他疾病而无法耐受全剂量放疗或化疗的老年癌症患者。
“这一群体往往处于不利地位，”Agarwal说道。“这可能为我们提供一种以较低强度治疗他们的方式，使他们有可能接受移植。”
该团队还在开发下一代方法，可能继续改善范可尼贫血患者以及其他严重疾病的治疗方案。
其他参与研究的人员来自加利福尼亚大学旧金山分校；凯撒永久伯纳德·J·泰森医学院；圣犹达儿童研究医院；纪念斯隆-凯特琳癌症中心；以及Jasper Therapeutics公司。
更多信息：使用抗CD117抗体进行无放疗和白消安的范可尼贫血干细胞移植：一项1b期试验，《自然医学》（2025）。DOI：10.1038/s41591-025-03817-1
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