在靶向治疗的时代，针对西方国家最常见的白血病——慢性淋巴细胞白血病（CLL），哪种长期治疗策略最为理想？是持续治疗以实现深度缓解，还是限时治疗让患者有机会暂停用药？
在瑞士卢加诺举行的第18届国际恶性淋巴瘤大会（ICML 2025）上，两位血液学家暂时搁置友谊，在一场关于间歇性BCL2抑制剂治疗与持续性布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKis）治疗的辩论中站在了对立面。
以下是他们讨论的总结，以及另一位专家为《Medscape医学新闻》提供的见解。
支持维奈托克团队：这是“最有效的”疗法
澳大利亚墨尔本皇家医院（Royal Melbourne Hospital, Parkville）和彼得·麦卡勒姆癌症中心（Peter MacCallum Cancer Center, Melbourne）的血液学家John F. Seymour博士支持通过维奈托克（Venetoclax）进行间歇性BCL2抑制剂治疗，他称其为“已知最强效的抗CLL疗法”。
他强调了该药物早期在患者中快速改善的效果，并反问：“为什么我们不使用如此强效的药物？”
他引用了2023年CLL13研究的数据，指出维奈托克联合疗法具有“惊人且前所未有的能力”，能够在短期内通过有限的治疗达到极深的缓解深度，外周血中无法检测到的微小残留病（MRD）率超过90%。
研究作者报告称，“维奈托克-奥比妥珠单抗（VO）联合或不联合伊布替尼（Ibrutinib）作为一线治疗，在体能状态良好的CLL患者中优于化疗免疫疗法。”
Seymour还提到几项III期研究的数据，显示为期12至14个月的限时治疗在4年无进展生存（PFS）率达到75%至85%，与持续性BTKi治疗的结果相当。“因此，从PFS来看，两者效果相当。”他说。
支持BTKi团队：证据确凿
德国乌尔姆大学（Ulm University, Ulm）的血液学家Stephan Stilgenbauer博士则反驳道，他强调了大量支持持续性BTKi治疗的证据基础，指出“九项临床试验中近2000名患者”的数据，总随访时间接近5年。
他补充说：“我们的总随访时间接近50年，更重要的是，这九个试验组中有七个涉及相关的CLL患者群体——即中位年龄约70岁的患者。”
相比之下，他指出维奈托克联合疗法的数据更为有限，称VO仅有两项试验（CLL13和CLL14试验）的数据，且仅有一个试验组针对相关老年患者群体。而总中位随访时间刚刚超过10年。
关于疗效，Stilgenbauer展示了跨试验比较的数据，显示老年患者在48个月时的PFS率，汇总数据显示BCL-2抑制剂为72%，而BTKis为79%。
“很明显，BTKis的疗效更好。”他说。
支持维奈托克团队：遵循指南并倾听患者声音
Seymour强调了欧洲肿瘤内科学会（ESMO）关于治疗的建议。ESMO的2024年中期指南更新指出，在一线治疗中，“对于无论IGHV（免疫球蛋白重链可变区状态）如何，但没有TP53突变或del(17p)的CLL患者，应优先选择限时治疗，并倾向于具有更长随访数据的疗法，如果疗效相似的话。”
然而，2021年ESMO指南对限时治疗提出了以下警告：“副作用特征（肾功能损害和TLS[肿瘤溶解综合征]风险 vs 心房颤动和出血风险）、应用模式（因抗体输注需静脉注射的组合疗法 vs 仅口服药物）、控制强度（5周递增期的组合疗法）以及较短的随访时间都必须加以考虑。”
Seymour还提到了患者偏好数据，显示“在疗效相当的情况下，患者最看重的因素是治疗时间的长短。”
至于不良反应，Seymour认为当前方案已经将TLS风险降至最低。“干预措施很少需要。分析汇总数据后发现，TLS的发生率不到1/200患者。”他说。
他对比了持续治疗的风险，指出“随着时间推移，不良事件累积风险增加，其中最令人困扰的是心血管问题。这可能是心房颤动或扑动。尽管第二代药物的发生率较低，但仍然存在，且随着时间积累而增加。”
最具破坏性的是，“多项研究表明，伊布替尼增加了突发性心脏死亡的风险。这种风险会随着时间的推移不断累积。”
支持BTKi团队：安全性至关重要
Stilgenbauer挑战了关于BTKis安全性的看法，重点介绍了CLL12安慰剂对照试验。“当你查看这项试验中的不良事件表时，你会发现所有这些所谓的治疗引发的不良事件在伊布替尼组和安慰剂组中都出现了。”他说，“这些不良事件是由疾病本身而非治疗引起的。”
他还提到了安全性数据，显示维奈托克联合疗法中严重中性粒细胞减少的发生率更高。“超过55%的患者出现高级别中性粒细胞减少，还有血小板减少、贫血、发热性中性粒细胞减少和肺炎。”Stilgenbauer说，相比之下，BTKis的这些发生率仅为个位数。
外部专家观点：关注患者特征
《Medscape医学新闻》联系了俄亥俄州立大学哥伦布分校的血液学家Seema Ali Bhat博士，并请她分享看法。以下是对话摘录：
您如何看待基于维奈托克的限时治疗与持续性BTKi治疗之间的比较？
这两种方案都是CLL的高效选择，应根据个体化原则选择。限时维奈托克联合疗法（与奥比妥珠单抗或阿卡替尼±奥比妥珠单抗）提供了有限治疗的优势，能够实现深度缓解、MRD阴性和无治疗间隔。
另一方面，BTKis在长期数据中显示出持续疗效，即使在高危人群中也是如此。事实上，一项三项试验的汇总分析表明，一线使用伊布替尼可带来长期总生存获益，其估计值与同龄成人人群相似。
血液学家在为这些患者做出治疗决策时应该考虑哪些因素？
以下几个因素应指导治疗选择：
- 患者特定因素：年龄、体能状态、心血管合并症（如心房颤动、高血压、充血性心力衰竭等）、肾功能、服药依从性和治疗目标。
BTKis以心脏不良反应著称，因此患有未控制的心脏疾病（如心房颤动或高血压）的患者可能不适合此类治疗。
另一方面，肾功能受损的患者可能因维奈托克导致TLS风险而加重肾功能恶化。
- 患者偏好：如果患者不愿意在维奈托克递增期间频繁进行实验室监测，则首选BTKi。同样，如果6个月内接受静脉输液负担过重，则最好避免VO方案。
如果患者希望有限期治疗但不想接受静脉治疗，那么阿卡替尼加维奈托克（AV）方案将是理想选择。
考虑患者偏好很重要。一些患者重视无治疗间隔和深度缓解的概念，而另一些患者可能更注重减少就诊次数或简化口服治疗。
- 疾病特征：我们考虑疾病生物学特性，特别是IGHV突变状态和TP53异常。在CLL14研究中，很明显，TP53异常患者的缓解不如无这些异常的患者持久。而BTKis的研究一致显示，无论是否存在TP53异常，患者的预后相似。
- 药物相互作用：由于出血风险增加，建议在将BTKis与抗凝药物联合使用时保持谨慎。对于出血风险较高的患者，可能更倾向于基于维奈托克的治疗。
- 可及性和成本：限时治疗可能更具成本效益，但奥比妥珠单抗的可及性和维奈托克递增的后勤复杂性可能成为障碍。
共享决策至关重要，因为无论是限时治疗还是持续治疗，在许多患者中都能取得优异结果。
您还有什么想补充的吗？
这些不同类型治疗之间的头对头比较正在进行中——例如FLAIR和CLL17试验——因此我们迫切期待这些结果，它们可能会进一步完善这一领域。
此外，口服双联疗法迄今为止与化疗免疫疗法进行了比较，重要的是要观察MAJIC试验中AV与VO的对比，或者CELESTIAL试验中泽布替尼加索尼托克拉克斯（一种新的BCL2抑制剂）与VO的对比。
在获得明确的长期比较数据之前，临床医生应避免僵化的治疗算法。
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