为什么女性患阿尔茨海默病的可能性是男性的两倍？
安德烈·沃伊奇基/盖蒂图片社
艾尔文·鲍威尔
哈佛大学工作人员撰稿人
阿尔茨海默病的一个长期被忽视的谜题正受到越来越多的科学关注：为什么女性患这种疾病的可能性是男性的两倍？
人们可能会倾向于将其归因于女性寿命更长这一自然事实。但研究该疾病的科学家表示，这并不能完全解释如此巨大的差异，他们也不确定真正的原因是什么。
尽管可能有多种因素在起作用，研究人员正将目光集中在两个性别生物学差异明显的领域：染色体和更年期。
女性拥有两条X染色体，而男性拥有一条X染色体和一条Y染色体。研究人员指出，X和Y染色体上的基因差异可能使女性更容易患上阿尔茨海默病。
更年期是另一个显著的性别差异，此时雌激素和孕激素的分泌减少。这些激素广为人知的作用在于生殖系统，但研究人员指出，雌激素也会对大脑产生影响。
研究人员雷切尔·巴克利（Rachel Buckley，左）和安娜·邦霍夫（Anna Bonkhoff）。
照片来源：维西·康韦/哈佛大学摄影师
研究人员表示，无论背后的原因是什么，它们很可能涉及更深层次的神经学过程，并指出了其他疾病中类似的性别相关差异。例如，多发性硬化症和偏头痛在女性中更为常见，而帕金森病、脑肿瘤和癫痫则在男性中更为普遍。在某些情况下——如女性偏头痛和男性帕金森病——发病率的增加伴随着症状的加重。
“从流行病学的角度来看，我们发现几乎所有神经系统疾病，生物女性和男性受影响的数量都存在差异，”哈佛医学院和麻省总医院布里格姆分校神经科住院医师兼研究员安娜·邦霍夫（Anna Bonkhoff）说道。“比如，在多发性硬化症和偏头痛中，更多女性受到影响，而在脑肿瘤和帕金森病中则相反。仅从这些数据就能感觉到，生物学上必然存在一些基础差异。”
基因是基本的构建模块，在人类中排列在46条染色体上，分为23对。其中一对染色体——女性为XX，男性为XY——包含决定性别特征的基因，这些基因的差异是关键的研究领域。
邦霍夫指出，X和Y染色体之间存在显著差异。
X染色体富含基因，而Y染色体在数百万年的进化过程中失去了大量基因。然而，拥有两条X染色体并不意味着女性会得到双倍的由这些基因产生的蛋白质和其他基因产物，因为其中一条X染色体会被沉默。
邦霍夫表示，这种沉默并不完美，导致一些基因在被沉默的X染色体上仍然活跃。研究表明，X染色体上的基因与免疫系统、大脑功能以及阿尔茨海默病有关。
“我们知道，生物男性和女性在X染色体数量上存在差异，”邦霍夫说道。她是最近发表在《科学进展》（Science Advances）期刊上一篇综述文章的主要作者，该文章探讨了阿尔茨海默病和中风中的性别相关差异。
“许多与免疫系统和调节大脑结构相关的基因位于X染色体上，因此男性和女性之间的剂量存在一定差异。这似乎产生了影响。”
“如果我们能找到方法将性别差异纳入治疗中，以优化男性和女性的个体化治疗方案，这就是我们的总体目标。”
安娜·邦霍夫
另一个关键的性别差异与激素有关。所有人类都有三种性激素：雌激素、孕激素和睾酮。在女性中，雌激素和孕激素占主导地位，而在男性中，睾酮占主导地位。当观察男性和女性在激素和衰老方面的变化时，更年期是一个重要的转折点。
“更年期是这个谜题的一部分，可能是其中较大的一块，”邦霍夫说。“我并不是说它是唯一的因素——衰老本身就是一个相关因素，还有许多有趣的研究正在探讨衰老如何影响免疫系统，这对认知变化似乎有影响。”
女性通常在45岁至55岁之间经历更年期。在此期间，她们的卵巢停止分泌雌激素和孕激素，导致更年期的典型症状，如潮热、情绪波动、月经停止、睡眠困难等。
今年3月，哈佛医学院神经学副教授雷切尔·巴克利（Rachel Buckley）及其同事在一项研究中追踪了这一激素线索，研究了激素替代疗法对大脑中tau蛋白积累的影响——这是阿尔茨海默病的关键特征之一。
巴克利同时也是麻省总医院的神经学研究员。她发现，70岁以后接受激素替代疗法的女性，tau蛋白积累水平显著升高，并伴随更高的认知能力下降。
她表示，这一结果支持了激素治疗的“时机”理论，即激素替代疗法可以安全地用于缓解更年期症状，但不应延续到老年阶段。
这一时机理论是对21世纪初联邦资助的“女性健康倡议”研究的回应。该研究显示，接受激素替代疗法的女性与认知能力下降之间存在关联。这与早期研究的结果相悖，后者表明雌激素对认知有保护作用。
然而，后来的研究表明，激素疗法对年轻女性似乎具有保护作用，但在65岁及以上的女性中却与认知能力下降相关。
巴克利的研究进一步推进了这一领域的工作，将其与大脑中的生理变化联系起来。阿尔茨海默病涉及一种名为β-淀粉样蛋白的物质在大脑中形成特征性斑块——这是该疾病的重要标志。这些斑块促使一种名为tau的蛋白质形成缠结，从而引发破坏性炎症。
巴克利的研究表明，老年女性接受激素疗法与tau蛋白增加及认知能力下降相关，但它并未导致β-淀粉样蛋白的增加，而后者目前是常见的治疗靶点。
“我们正在尝试设计一项新的研究，以真正观察更年期的时间点。”
雷切尔·巴克利
这项研究于今年3月发表在《科学进展》（Science Advances）期刊上，并得到了美国国家老龄化研究所的部分资助。它使得巴克利、吉莉安·考夫兰（Gillian Coughlan，第一作者兼神经学讲师）及其同事能够突出激素替代疗法在老年女性tau缠结积累中的作用。但巴克利表示，研究也揭示了一些仍需深入探索的重要领域。
该研究使用的数据库缺少一些可能重要的变量信息，例如女性的生殖历史、激素替代疗法的开始时间及其使用持续时间。
巴克利表示，尽管这些缺失的数据限制了研究结论的范围，但认识到其重要性仍然是向前迈出的一步。为了弥补这一不足，巴克利正在计划开展自己的研究，收集她认为所有相关的数据，包括生殖历史和激素疗法使用的详细信息。
“我们使用了许多已有的二手数据，这很好，但也有局限性，”巴克利说。“我们正在尝试设计一项新的研究，以真正观察更年期的时间点、血液中的变化、大脑中的变化、认知的变化，以及这些如何与晚年风险相关联。”
邦霍夫和巴克利表示，弄清生物性别如何影响阿尔茨海默病的风险，可以帮助我们更全面地理解这种疾病。他们认为，这种理解有可能开辟新的治疗和预防途径。尽管经过数十年的研究和近期令人鼓舞的进展，这种疾病仍然未被充分理解。
“医学的一个重要目标是理解并创新，以找到预防或治疗的方法，”邦霍夫说。“如果我们能找到方法将性别差异纳入治疗中，以优化男性和女性的个体化治疗方案，这就是我们的总体目标。”
(全文结束)
