USF Health的研究人员在理解新型阿片类化合物如何在体内作用以提供疼痛缓解方面取得了重大进展，这为最终使用新型药物缓解疼痛而不产生潜在致命副作用带来了更大希望。
研究团队的最新研究《GTP释放选择性激动剂延长阿片类镇痛效果》今日发表在顶级同行评审医学期刊《自然》上。该研究还有一篇相关论文《G蛋白偶联受体GTPγS释放功能的表征》，同期发表在《自然·通讯》上。
“我们的总体研究旨在了解阿片类药物如何工作，以便最终为慢性疼痛提供更安全的选择并开发阿片类药物使用障碍的疗法，”该研究的资深作者、USF Health莫萨尼医学院基础与转化研究高级副院长兼分子药理学和生理学教授劳拉·M·博恩博士说。
这些论文描述了对一组止痛化合物的持续研究，这些化合物与吗啡和其他药物一样，通过结合称为μ阿片受体的蛋白质来缓解疼痛——这些是神经细胞中的特化蛋白质，当阿片类药物与之结合时，可以阻断疼痛信号的传递。
当吗啡类镇痛药与这些受体结合时，也会产生危险的不良副作用，如呼吸抑制。博恩博士及其团队正在开发新型化合物，提供疼痛缓解而不引发导致阿片类药物过量和死亡的危险副作用。当前研究揭示了阿片类镇痛药结合受体时受体功能的新方式。
莫萨尼医学院分子药理学和生理学助理教授、该研究的共同通讯作者爱德华·斯塔尔博士表示，虽然当前研究可能不会立即直接导致临床新药，但它们可能有助于更好地理解受体如何工作。该研究由美国国立卫生研究院资助。
“我们的论文描述了药物控制受体的独特方式，”斯塔尔博士说，“从根本上说，更多地了解受体如何工作是理解如何用药以及如何更安全用药的第一步。如果这项研究得到进一步验证，它将增加我们对受体功能的教科书知识，更重要的是增强我们治疗人类健康和疾病的能力。”
该团队的研究解决了某些药物在结合受体时如何启动连锁反应，最终导致人体产生生物反应的问题。长期使用吗啡、羟考酮和芬太尼等止痛阿片类药物可能产生有害甚至致命的结果，尤其是呼吸抑制。另一个主要挑战是如何减缓或停止科学家所说的这些药物的“耐受性发展”。
“我们发现连锁反应的第一步是可逆的，某些药物可以偏好反向反应而非正向反应，”博恩博士说，“我们研究了两种强烈偏好反向循环的新型化学物质，当以无效剂量给药时，它们能增强吗啡和芬太尼诱导的疼痛缓解，同时不增强呼吸抑制效应。”
博恩博士表示，这些原型分子不被视为候选药物，因为它们在高剂量时会抑制呼吸，且尚未测试阿片类药物的毒性或其他副作用。然而，她说：“它们确实为构建新药物提供了框架。”
博恩博士的实验室先前发现了一种名为SR-17018的化合物，它不会产生呼吸抑制或耐受性。SR-17018激活与吗啡、羟考酮和芬太尼相同的止痛受体。然而，它以不同于这些药物的方式结合阿片受体，使受体保持开放，可供身体自身天然止痛物质使用。
博恩博士说，虽然SR-17018偏好“反向方向”，但它还有其他特性，研究人员认为这些特性促成了其改进的特性谱。因此，“我们将利用新发现改进SR-17018。”
持续研究可能导致开发针对其他受体的药物，这些受体可以以“反向”方向激活。例如，博恩表示，5-羟色胺1A受体显示出这种特性，“这是包括抑郁症和精神病在内的神经精神疾病的重要药物靶点。”
博恩博士的研究在阿片类药物依赖和滥用造成的持续公共卫生危机背景下尤其重要。研究表明，2024年所有用药过量死亡中有68%涉及阿片类药物，其中88%归因于芬太尼和其他合成阿片类化合物。
作为分子药理学和神经生物学的国际公认领导者，博恩博士最近加入了USF Health。她以对G蛋白偶联受体（GPCRs）的开创性研究而闻名——这是人体中最丰富的药物靶点类别。
她的实验室在阿片受体信号偏倚方面取得了里程碑式发现，展示了如何通过选择性激活细胞内通路来管理疼痛而不产生呼吸抑制或耐受性发展。这项研究增加了对阿片药理学的理解，并推动了下一代非成瘾性止痛疗法的探索。
照片由USF Health Communications的弗雷迪·科尔曼拍摄
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