分析：阿尔茨海默病药物研发借鉴癌症治疗的多靶点策略
作者：Deena Beasley
2025年12月12日（路透社）——尽管诺和诺德的重磅GLP-1类药物司美格鲁肽在阿尔茨海默病临床试验中失败，但专家表示，此类试验凸显了该领域正转向将脑部退行性疾病视为复杂通路系统的治疗思路，这一转变与近年癌症治疗领域的变革路径高度相似。
目前仅有两款获批可延缓阿尔茨海默病进展的药物：礼来的Kisunla和卫材与百健联合开发的Leqembi。二者均通过清除脑内毒性淀粉样蛋白斑块实现约30%的病情延缓，但针对其他靶点和策略的研究正在加速推进。
全球约5500万人患有痴呆症，其中约60%由阿尔茨海默病导致，其特征为脑内存在淀粉样蛋白和tau蛋白沉积。阿尔茨海默病药物发现基金会的霍华德·菲利特在近期会议上指出："所有老年性疾病都需要联合疗法，仅靶向单一通路远远不够。"
用于精准识别疾病生物标志物的血液与基因检测正逐步普及，但多数诊断仍需依赖腰椎穿刺或昂贵的PET扫描。并非所有患者都能从抗淀粉样蛋白治疗中同等获益。部分研究表明，非裔患者可能同时存在多种病理类型，单独治疗淀粉样蛋白可能不足；其他分析则显示男性患者、tau蛋白水平较低的患者疗效更佳。
研究预计早期干预患者（疾病初期尚未出现认知障碍）的预后将显著优于已出现症状者。
迈向个体化治疗
癌症治疗已从"一刀切"的化疗模式（仅针对快速增殖细胞）发展为涵盖基因突变靶向药、细胞精准特征疗法及免疫疗法的多元体系。阿尔茨海默病研究中心首席执行官大卫·沃森表示："当前研究如同20年前的肿瘤学领域...令人振奋。"他提及tau蛋白、淀粉样蛋白等疾病生物标志物的血液检测进展，以及阿尔茨海默病遗传基础研究，均为未来带来希望。
菲利特强调，诺和诺德的结果"凸显了向下一阶段药物研发的关键转变——需针对这种复杂疾病的多重相互关联生物学驱动因素"。口服司美格鲁肽对早期阿尔茨海默病患者未显现认知获益，但诺和诺德将于3月公布完整试验细节，包括可能揭示疗效线索的患者特征细分数据。
礼来神经变性开发负责人黛恩·布鲁克斯表示："我们期待看到更多潜在亚组分析，包括早期干预患者的疗效。"该公司畅销GLP-1类药物替尔泊肽（商品名Mounjaro和Zepbound）虽仍在评估GLP-1类药物在阿尔茨海默病中的潜在作用，但当前脑健康项目主要聚焦酒精与烟草使用障碍治疗。
需密切监测脑肿胀风险的Kisunla和Leqembi，正在无症状阿尔茨海默病患者中开展试验。Kisunla研究预计2027年率先公布结果，礼来表示可能提前获得中期数据。
多靶点药物研发
布鲁克斯指出，礼来当前重点是提升现有疗法可及性，但行业正快速推进tau蛋白靶向药物等研发。"另一关键方向是共病病理或混合型痴呆，"她补充道，"许多患者存在多种痴呆类型，可能需要多重治疗方案。"
百健将于明年公布新型tau靶向药物数据，而强生近期终止的tau药物项目则遭遇失败。罗氏近期启动其药物trontinemab的III期试验，该药通过将淀粉样蛋白抗体与"脑穿梭"技术结合，可突破血脑屏障（Kisunla和Leqembi无法实现）。
罗氏神经科学早期研发负责人卢卡·库利克表示："trontinemab比现有淀粉样蛋白药物更安全，预计可使疾病进展延缓幅度超过30%。"该药或将成为携带两个阿尔茨海默病风险基因拷贝（易引发脑肿胀或出血）患者的更优选择。
安诺维斯生物科技公司正开发多靶点药物，其三期试验中的实验药物buntanetap同时靶向淀粉样蛋白、tau蛋白及另两种神经毒性蛋白。该公司首席执行官玛丽亚·马切基尼解释，早期研究失败源于筛查不足导致大量非阿尔茨海默病患者入组："通过血液检测排除后，我们获得了高度显著的认知改善。医生或许自认为能区分阿尔茨海默病与帕金森病...但实际情况可能并非如此。"
（报道：Deena Beasley；编辑：Caroline Humer和Bill Berkrot）
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