人类P2X4受体在慢性疼痛、炎症及某些癌症类型中发挥重要作用。波恩大学与波恩大学医院（UKB）研究人员现已发现一种可抑制该受体的机制。相关成果近期发表于《自然·通讯》期刊，为新型药物研发开辟了路径。
P2X4受体位于多种细胞的细胞膜上，如同一道通常关闭的"门"。其外部设有特殊"锁扣"，仅能被特定分子——三磷酸腺苷（ATP）开启。当ATP结合时，受体通道打开，允许钙离子和钠离子流入细胞，从而改变细胞行为。例如，携带P2X4受体的某些免疫细胞被ATP激活后，会召唤身体防御系统的其他部分参与，引发炎症反应；而某些神经细胞则会因此产生痛觉信号。
"在慢性炎症或慢性疼痛等疾病中，该受体往往过度活跃，"波恩大学药物与医药化学系主任克里斯塔·穆勒教授解释道，"部分肿瘤细胞同样如此——ATP会驱动它们持续分裂并形成转移灶。"全球制药企业正积极寻找能阻断该受体或降低其敏感度的物质，但迄今发现的有效分子极为有限。其中之一便是穆勒研究团队开发的蒽醌衍生物PSB-0704（PSB代表波恩药学）。"我们旨在探究其作用机制，并利用该知识助力更优药物开发，"穆勒教授补充道，她同时是波恩大学跨学科研究领域"生命与健康""物质"及"可持续未来"的成员。
分子快照技术突破
近年来，该团队致力于开发结构生物学研究方法，但此前始终无法使受体与抑制剂共结晶以解析结合态结构。"因此我们采用了冷冻电镜技术（cryo-EM），"论文第一作者杰西卡·纳格尔博士解释道，她近期已赴美国担任博士后。"我们制备了P2X4受体与蒽醌衍生物PSB-0704的溶液，随后急速冷冻。形成的冰膜中包含数百万个结合抑制剂的受体分子，可通过电子显微镜观察。"
纳格尔与穆勒联合波恩大学医院研究人员分析数据，特别是结构生物学研究所的格雷戈尔·哈格吕肯私教讲师。该研究所擅长解析分子相互作用机制。由于分子复合体在冰层中呈不同朝向，显微镜可从多角度观测。"通过专用软件整合这些视角，我们构建出精细的三维图像，"哈格吕肯说明道。
该技术使研究团队精准定位抑制剂与受体的结合位点及其影响。"抑制剂结合会导致P2X4分子部分结构位移，使离子通道无法开启，"穆勒教授的前博士生杰西卡·纳格尔指出，她主导了大部分实验。这意味着即使ATP与受体结合，"门"仍将保持关闭。
分子"橡皮筋"的启示
PSB-0704虽能抑制P2X4通道开启，但效果有限，仅在较高浓度下才显现抑制作用。研究人员现已阐明原因：该物质结合于受体内部一个狭小的口袋中，PSB-0704分子难以完全契合，根源在于一种类似分子"橡皮筋"的结构将结合口袋收紧。"我们已开发出移除该'橡皮筋'的受体变体，"纳格尔表示，"结果使PSB-0704抑制效力提升近700倍。"
这一发现为药物设计提供新思路。"一方面可设计能切断分子'橡皮筋'的药物，"穆勒教授解释道，"另一种方案是寻找更小的分子，使其更易进入结合口袋。"该团队已深耕此领域多年：前成员 Stephanie Weinhausen 博士早在十余年前便在计算机专家 Vigneshwaran Namasivayam 博士协助下启动抑制剂筛选，为此次突破奠定基础。最新研究成果预示，中期内有望开发出更高效抑制P2X4受体的新型药物。穆勒教授强调："尽管前路漫长，但本研究已为实现该目标奠定坚实基础。"
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