摘要
身体活动不足是公认的阿尔茨海默病(AD)可改变风险因素，但其与人类AD病理进展的关系尚不明确，限制了其在预防试验中的有效应用。通过对认知功能正常的老年人使用计步器测量步数，我们证实了较高水平的身体活动与基线淀粉样蛋白水平升高个体的认知和功能下降减缓相关。重要的是，这种有益关联与基线或纵向淀粉样蛋白负担降低无关。相反，较高的身体活动与淀粉样蛋白相关的颞叶tau蛋白积累减缓相关，这显著介导了认知下降减缓的关联。剂量-反应分析进一步揭示了曲线关系，表明与tau蛋白积累减缓和认知下降相关的效应在中等身体活动水平(每天5,001-7,500步)达到平台期，这可能为久坐老年人提供更易实现的目标。总体而言，我们的研究结果支持将身体活动不足作为干预靶点，以改变未来预防试验中临床前AD的疾病轨迹，并进一步表明优先招募淀粉样蛋白水平升高的久坐个体可能最大程度地证明身体活动对早期AD中tau蛋白积累和认知功能下降的保护作用。
主要内容
据估计，全球近一半的AD病例可归因于可改变的风险因素。身体活动不足在美国和欧洲尤其突出。尽管动物研究支持身体活动对AD进展的益处，但人类研究中仍存在重要知识空白，限制了其在AD预防试验中的有效应用。大多数现有观察性研究依赖于自我报告的身体活动，容易产生回忆偏差和误报，特别是在有认知障碍风险的人群中。此外，大多数研究集中在AD的临床综合征上，很少直接检查核心AD生物标志物，进行纵向研究的更少。更清楚地了解客观测量的身体活动如何与AD神经病理学的进展相关联至关重要，尤其是在临床前阶段，此时可能最有潜力改变疾病轨迹。
随着数字可穿戴设备的日益普及，每日步数已成为衡量身体活动的便捷易懂指标。新兴研究表明，较高步数与全因死亡率降低相关。我们先前的研究表明，在基线β-淀粉样蛋白(Aβ)负担升高的认知功能正常(CU)老年人中，较高步数与前瞻性认知下降减缓相关，支持身体活动在AD临床前阶段可能具有保护作用。然而，尚不清楚这种与认知的保护性关联是否由AD神经病理负担的差异介导，以及何种水平的身体活动与认知下降减缓相关。
本研究通过利用哈佛衰老脑研究(HABS)扩大的CU老年人队列，结合计步器测量的身体活动、纵向Aβ和tau正电子发射断层扫描(PET)数据以及长达14年的年度认知评估，解决了这些问题。我们考察了身体活动是否通过Aβ和tau积累的不同速率与认知和功能下降减缓相关。我们进一步研究了与身体活动水平的剂量-反应关联，以帮助指导未来的AD预防试验和公共卫生政策。
结果
参与者特征和纵向轨迹
本研究考察了来自HABS的296名基线认知功能正常并接受纵向随访的参与者。认知和功能分别使用临床前阿尔茨海默病认知综合评估-5(PACC5)和临床痴呆评定量表(CDR)总和评分进行年度评估。全球Aβ和颞下皮层(ITC)tau负担在部分参与者中纵向测量(Aβ n=241；tau n=172)，由于技术在研究中期引入，参与者在基线后2.2±1.5年开始进行首次tau扫描。表1总结了参与者特征和纵向随访情况。
基线与身体活动的关联
我们首先考察了身体活动与基线人口统计学、影像学和认知变量的关联。身体活动与年龄呈负相关(Spearman's r = -0.27, P < 0.001)。男性身体活动量大于女性(男性与女性比较：β = 927 [95%置信区间247至1,607]，P = 0.008)。身体活动与教育程度(rpartial = 0.08, P = 0.16)或基线Aβ负担(rpartial = -0.004, P = 0.95)无显著关联，调整年龄和性别后。调整年龄、性别、教育年限和基线与首次tau扫描之间的时间间隔后，较低基线身体活动与升高的Aβ对初始ITC tau负担有显著交互作用(身体活动×Aβ：β = -0.19 [-0.30至-0.08]，P = 0.001)。基线身体活动与初始ITC tau负担无额外独立关联(身体活动：β = -0.06 [-0.18至0.05]，P = 0.28)。重要的是，调整相同协变量后，初始Aβ和tau负担与基线身体活动无交互或独立关联(Aβ × ITC tau：β = -0.04 [-0.15至0.07]，P = 0.44；Aβ：β = 0.10 [-0.07至0.28]，P = 0.25；ITC tau：β = 0.01 [-0.21至0.22]，P = 0.96)。基线PACC5也未发现身体活动的交互(身体活动×Aβ)或独立效应(身体活动×Aβ：β = 0.003 [-0.07至0.08]，P = 0.93；身体活动：β = 0.003 [-0.07至0.08]，P = 0.92)。由于参与者基线临床功能正常，未考察CDR-SOB的基线关联。
身体活动与纵向Aβ的关联
在主要分析中，我们考察了基线身体活动对纵向影像学和认知测量的影响。使用线性混合效应模型，我们发现基线身体活动与纵向Aβ负担无关联(身体活动×时间：β = -0.0006 [-0.01至0.01]，P = 0.92)。
身体活动-Aβ对纵向tau和认知的交互作用
我们随后考察了基线身体活动和Aβ负担对纵向认知和功能的交互关联。基线Aβ被建模为连续变量，以利用全球Aβ负担的完整动态范围。与我们早期工作一致，这个具有延长随访期的更大HABS样本显示，身体活动与Aβ对纵向PACC5存在显著交互作用，较高身体活动与Aβ相关的PACC5下降减缓相关(身体活动×Aβ×时间：β = 0.10 [0.05至0.16]，P < 0.001)。此外，身体活动与PACC5下降减缓存在独立关联(身体活动×时间：β = 0.06 [0.004至0.12]，P = 0.04)。我们进一步扩展了先前发现，确定了身体活动与Aβ对纵向CDR-SOB的显著交互作用，较高身体活动与Aβ相关的功能下降减缓相关(身体活动×Aβ×时间：β = -0.14 [-0.22至-0.05]，P = 0.001)。身体活动对CDR-SOB进展无额外主要效应(身体活动×时间：β = -0.05 [-0.13至0.04]，P = 0.29)。
我们随后解决了身体活动与认知和功能下降的关联是否由tau病理差异介导的问题。我们发现了一致的交互作用，较高基线身体活动与Aβ相关的ITC tau积累减缓相关(身体活动×Aβ×时间：β = -0.13 [-0.19至-0.06]，P < 0.001)。此外，身体活动与tau积累减缓存在独立关联(身体活动×时间：β = -0.07 [-0.13至-0.003]，P = 0.04)。调节中介分析表明，在基线Aβ升高的个体中，ITC tau积累减缓完全介导了较高身体活动与PACC5下降减缓的关联(中介效应：β = 0.59 [0.32至0.91]，P < 0.001；直接效应：β = 0.11 [-0.30至0.52]，P = 0.61；84%介导)。对于CDR-SOB，ITC tau积累减缓部分介导了较高身体活动与CDR-SOB进展减缓的关联(β = -0.43 [-0.71至-0.20]，P < 0.001；40%介导)。身体活动对功能下降的直接效应仍然显著(β = -0.64 [-1.16至-0.13]，P = 0.01)。在基线Aβ较低的个体中，身体活动对PACC5下降或CDR-SOB进展无显著总效应或中介效应(P > 0.75)。
敏感性分析
在评估可能混杂因素的敏感性分析中，基线身体活动与Aβ对纵向tau、PACC5和CDR-SOB的交互作用仍然显著：(1)使用更严格的身体活动阈值，排除记录少于1,000步的天数；(2)使用未经部分体积校正(PVC)的Aβ和tau PET数据；(3)仅包括年龄<70岁的参与者，以最小化高龄的潜在混杂效应；(4)调整身体活动测量季节、自我报告身体活动、系统性血管风险和抑郁症状；(5)排除在随访前2年内发展为轻度认知障碍或退出研究的参与者；以及(6)在各自模型中调整基线tau、PACC或CDR-SOB，以解释身体活动对基线结果测量的影响。
身体活动水平对Aβ相关tau和认知变化的影响
最后，我们考察了身体活动水平与纵向tau积累、认知和功能下降的剂量-反应关联。身体活动的有序水平使用改编自参考文献30的阈值定义，这些阈值经过修改以更好地适应老年人较低的活动水平并确保每个亚组有足够数量的参与者："不活跃"(≤3,000步/天)、"低活动"(3,001-5,000步/天)、"中等活动"(5,001-7,500步/天)和"活跃"(≥7,501步/天)。各身体活动水平的参与者特征总结在扩展数据表2中。较高身体活动水平与较年轻年龄相关，但调整年龄和性别后，身体活动组之间的基线人口统计学、影像学和认知变量无显著差异。在线性混合效应模型中，以不活跃亚组为参考，所有较高水平的身体活动均与Aβ相关的ITC tau积累减缓、PACC5下降减缓和CDR-SOB进展减缓相关，除了低活动组的CDR-SOB进展减缓未达到统计学显著性。为更好地可视化剂量-反应关系，我们使用提取的ITC tau、PACC5和CDR-SOB斜率建模身体活动水平与Aβ的交互作用。在基线Aβ升高的个体中，即使是低水平身体活动(3,001-5,000步/天)也与tau积累、认知和功能下降的显著减缓相关。中等活动(5,001-7,500步/天)时tau积累和认知功能下降进一步减缓，活跃组(≥7,501步/天)速率相似，表明效应趋于平台期。
为帮助理解身体活动水平与认知和功能下降的关联，我们使用线性混合效应模型估计了代表性低与高基线Aβ负担水平下各身体活动水平的纵向PACC5和CDR-SOB轨迹。对于Aβ升高的个体，从基线到中位认知随访9年，估计PACC5 z分数分别下降2.5(不活跃)、1.5(低活动)、1.1(中等活动)和1.2(活跃)点。与不活跃个体相比，认知下降分别降低40%、54%和51%。在同一时期，Aβ升高个体的估计CDR-SOB分数分别增加2.2(不活跃)、1.4(低活动)、1.2(中等活动)和1.1(活跃)点。与不活动相比，功能下降减缓34%、45%和51%。使用-1.5 PACC5 z分数作为认知障碍阈值，Aβ升高的CU个体预计分别在6.5(不活跃)、9.6(低活动)、13.6(中等活动)和12.7(活跃)年达到认知恶化阈值。同样，使用CDR-SOB增加1.5点作为早期AD中具有临床意义的功能下降阈值，Aβ升高的个体预计分别在7.1(不活跃)、10.2(低活动)、11.9(中等活动)和13.6(活跃)年达到此阈值。
讨论
在包含296名计步器测量身体活动、基线Aβ PET和长达14年年度认知随访的CU老年人扩大的队列中，我们复制了先前关于较高身体活动与Aβ相关认知下降减缓的保护性关联的发现，并进一步证明了与功能下降的类似关系。重要的是，我们证明这些与认知和功能的关联与横断面或纵向Aβ病理的差异无关。相反，在包含172名具有纵向tau PET个体的子集中，我们发现了较高身体活动与Aβ相关的早期新皮层tau积累减缓的新颖且一致的关联，这显著介导了与认知和功能下降减缓的关系。我们的剂量-反应分析进一步表明，增加身体活动水平的最大增量差异出现在最久坐的个体中，tau和认知的关联在中等活动水平(5,001-7,500步/天)达到平台期，这可能为久坐老年人提供更易实现的身体活动目标。总体而言，我们的结果支持将身体活动不足作为干预措施，单独或与抗Aβ疗法结合，用于未来预防试验，以减缓临床前AD中tau病理的进展并延迟认知和功能下降的 onset。
许多观察性研究已证明身体活动与认知障碍和AD风险降低之间的关联。然而，大多数现有文献依赖于自我报告的身体活动，容易产生回忆偏差或误报，特别是对有认知障碍风险的人群。少数纵向研究考察了客观测量的身体活动(通过计步器或加速度计)对无痴呆老年人的影响，发现其与认知下降、AD或全因痴呆风险降低相关。我们之前的研究扩展了这些发现至CU个体，并证明了临床前AD中较高步数与前瞻性认知下降减缓的关联。本研究使用了更大的队列(包括晚中年的较年轻个体)和更长的随访时间(中位数9.3年而非6年)复制了这一发现。考虑到一些观察性研究发现随着随访时间延长，身体活动的益处减弱，后者尤为显著。我们进一步扩展了认知发现，并证明了与CDR-SOB测量的Aβ相关功能下降减缓的类似关联，CDR-SOB经常被用作AD临床试验的结果测量。
人们越来越有兴趣了解身体活动与认知下降减少的关联是否由AD神经病理学的差异介导，大多数研究集中在Aβ上。尽管动物模型表明体育锻炼可能减少Aβ负担，但人类研究中的证据参差不齐。一些横断面研究发现较高自我报告的身体活动与较低Aβ病理相关。其他大型CU队列研究发现自我报告的身体活动与横断面或纵向Aβ PET负担无关联。与后者一致，我们的研究发现计步器测量的身体活动与基线或纵向Aβ负担无关联，表明我们的发现不太可能由Aβ积累速率的差异驱动。
相比之下，我们证明了身体活动与纵向tau负担的新关系，较高步数与基线Aβ升高个体的早期新皮层tau积累减缓相关。我们进一步证明tau积累减缓显著介导了较高身体活动与临床前AD中认知下降减缓的关联。这些观察性发现支持身体活动在修改AD病理级联中的潜在作用，这有待未来随机临床试验证实。有趣的是，尽管tau变化完全介导了PACC5下降的效应(84%介导)，但仅部分介导(40%)CDR-SOB进展的效应，且存在显著的剩余直接效应。这表明身体活动与功能下降减缓关联的相当一部分由tau相关损伤以外的机制介导，应在未来研究中进一步考察(例如身体虚弱和功能储备)。
少数先前研究调查了身体活动与tau的横断面关联。一些研究发现较高身体活动与脑脊液磷酸化tau或磷酸化tau与Aβ42比率降低相关。其他研究考察了自我报告身体活动与tau PET的横断面关系，结果不一。两项研究发现较高自我报告的身体活动与较低横断面tau负担相关。然而，一项针对CU个体的较大研究发现自我报告身体活动与区域tau负担无横断面关联，且tau对身体活动与横断面认知影响的中介作用不显著。我们使用客观测量的身体活动，更重要的是纵向设计，可能增加了检测临床前AD中身体活动与早期聚集tau病理关系的敏感性。
尽管我们丰富的纵向PET和认知数据是重要优势，但本研究仍为观察性研究，无法排除潜在的反向因果关系(即前驱AD个体可能因潜在疾病而减少身体活动)。然而，几个因素降低了这种可能性。首先，身体活动(独立或与Aβ交互)与基线认知无关联。尽管身体活动与Aβ对基线tau负担有交互作用，但未观察到相反关系—较高横断面Aβ或tau负担(单独或交互)与较低基线身体活动无关。此外，调整初始tau负担较低的影响后，较高身体活动与纵向ITC tau积累减缓的关联仍然显著。在敏感性分析中排除随访前2年内发展为轻度认知障碍(或退出)的参与者后，我们的发现未改变，降低了我们的发现由即将发生认知和/或临床变化的个体驱动的可能性。尽管这些观察令人放心，但强调最终需要随机临床试验来确定身体活动与临床前AD进展之间的因果关系。
公众对需要多少身体活动来改善健康有极大兴趣。虽然观察性研究无法直接回答这个问题，但我们考察了身体活动水平与tau和认知下降进展的剂量-反应关联，这可能有助于指导未来AD预防试验的设计。我们的结果表明，即使是身体活动的适度增加也可能与久坐个体临床前AD轨迹上的tau积累和认知下降减弱相关：与不活跃个体相比，低水平身体活动与9年内认知和功能下降减缓34%至40%相关。值得注意的是，更有利于tau和认知轨迹的关联在中等身体活动水平(5,001-7,500步/天)达到平台期，这对久坐老年人来说可能比大众媒体中常见的10,000步/天目标更不令人生畏。几项研究表明步数与全因死亡率或痴呆之间存在类似的曲线关系，老年人的益处在每天约6,000-8,000步时达到平台期，年轻人则在8,000-10,000步/天，表明存在上限效应。具体到本研究，我们的发现表明，增加身体活动可能减弱Aβ对tau和认知功能下降的不利影响可能存在限制，并支持设计将生活方式干预与抗Aβ疗法结合的临床试验，以更有效地修改临床前AD的轨迹。
未来研究需要了解身体活动对Aβ相关tau病理和认知下降保护作用的潜在机制。尽管调整综合血管风险未影响我们的发现，但更好的血管健康仍然是潜在的可能机制。较高身体活动与更好的心肺健康相关，后者已证明可减弱Aβ与认知的负相关。此外，CU老年人中较高的加速度计身体活动与更高的脑血流量相关，而脑血流量在AD级联早期受损。最后，动物模型和人类研究表明，较高身体活动和/或运动还可减少炎症并上调VEGF-A、BDNF和Irisin，这些是可能调节Aβ对tau和认知影响的候选通路。
本研究有几个局限性。如上文更详细讨论的，这是一项观察性研究，无法完全排除反向因果关系的潜在影响。需要未来随机临床试验来建立因果关系。尽管我们的计步器测量身体活动是优势，但仅在基线评估，未分类身体活动的持续时间、强度或历史，也未捕获非步数相关身体活动(例如游泳、抗阻训练)。需要具有纵向身体活动测量(例如，通过活动记录仪)和生命历程身体活动数据的未来研究，以更好地阐明时间趋势。HABS队列主要由受教育程度高、非西班牙裔白人个体组成，基线时排除了有症状脑血管疾病和血管风险因素控制不佳的个体，这可能限制我们的发现对其他人群的普遍性。
总之，利用具有客观测量身体活动和纵向神经影像及认知评估的深度表型CU队列，我们证明了较高身体活动与早期新皮层tau病理积累减弱的关联，这在临床前AD中显著介导了与认知和功能下降减缓的关系。我们的剂量-反应分析进一步表明，较高身体活动水平与tau和认知变化减缓的关联增量差异对最久坐的个体最大，并在中等身体活动水平(5,001-7,500步/天)达到平台期。综上所述，我们的研究结果支持将身体活动不足作为未来随机临床试验中修改临床前AD中tau和认知轨迹的策略，并可能为面临认知下降高风险的久坐老年人提供易于理解和更易实现的身体活动目标。我们的结果进一步表明，使用基于活动的干预措施的AD预防试验可能受益于优先招募Aβ水平升高的久坐个体、更长的试验持续时间和考虑使用tau PET检查生物标志物终点，因为这些方法可能最大限度地证明身体活动对早期AD进展的保护作用。
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