摘要
背景
我们使用健康与退休研究(2008-2020年，年龄>50岁)的数据，考察了邻里特征、阿尔茨海默病累积遗传风险(阿尔茨海默病多基因评分)与认知功能之间的关系。
方法
基线时感知的邻里特征被合并成一个主观邻里劣势指数。认知功能在基线时进行评估，并在10年随访期间每两年测量一次。分析按遗传祖先分层。Cox比例风险模型分析了邻里特征、阿尔茨海默病多基因评分及其相互作用对认知障碍的关联。
结果
在欧洲血统样本中，主观邻里劣势指数每增加一个标准差，与更高的任何认知障碍风险(风险比：1.09；置信区间：1.03-1.15)、非痴呆认知障碍风险(风险比：1.08；置信区间：1.03-1.14)和痴呆风险(风险比：1.13；置信区间：1.03-1.24)相关。同样，阿尔茨海默病多基因评分每增加一个标准差，与更高的认知障碍风险(风险比：1.10；置信区间：1.05-1.16)和非痴呆认知障碍风险(风险比：1.10；置信区间：1.05-1.16)相关，但与痴呆风险无显著关联(风险比：1.05；置信区间：0.96-1.16)。未发现显著的交互作用。非洲血统的证据方向相似，但由于精度有限和跨血统多基因评分转移性，结果不精确且结论不明。主观邻里劣势指数和阿尔茨海默病多基因评分与新发认知障碍独立相关。
结论
通过解决可修改的风险因素来预防痴呆至关重要。
引言
痴呆描述了一组严重影响个体记忆、思维和社会能力的进行性神经系统疾病[1]。最常见的痴呆类型是阿尔茨海默病，其病理特征出现在60-80%的病例中[2]。到2050年，估计将有1270万65岁及以上的美国人患有阿尔茨海默病[3]。2022年，与阿尔茨海默病或其他痴呆症相关的医疗成本估计为3210亿美元，预计到2050年将超过1万亿美元[4]，给家庭和国家层面带来重大经济负担。非痴呆认知障碍(CIND)是正常认知和痴呆之间的中间阶段[5-7]。识别认知障碍的可修改风险因素至关重要，因为在认知下降的中间阶段解决这些问题可以提高公共卫生干预措施的有效性，可能减少向痴呆的进展及其相关的社会负担。此外，了解这些因素如何与个体易感性相互作用可以更深入地了解影响认知下降的途径，并帮助制定策略以降低不同人群的风险。
邻里环境是认知健康潜在的可修改风险因素。有证据表明，邻里环境与认知障碍和痴呆风险相关[8,9]，邻里客观和主观评估都能提供邻里与认知关联的独特见解[10]。邻里客观特征，如犯罪率、设施获取和邻里社会经济状况，通常用于评估公共卫生研究中的邻里质量和资源可及性[10,11]。例如，在法国Three City队列研究中，一项基于人群的前瞻性研究发现，与居住在非贫困社区的女性相比，居住在贫困社区(定义为中位收入低)的女性患痴呆和阿尔茨海默病的风险增加[8]。在香港一项针对21,008名65岁及以上成年人的横断面研究中，与步行便利性最低的社区相比，步行便利性更高的社区(通过与常用设施的距离衡量)与痴呆患病率低3.5%相关[12]。邻里主观特征—居民对邻里环境的感知—在确定健康结果方面可能同等或更为重要，因为它们直接反映了对环境的心理和情绪反应，而这些反应并不总是被客观测量所捕捉[10,13,14]。安全感、清洁度和社会支持感可以影响休闲时间的身体活动和慢性压力[15,16]。邻里归属感和邻居的友好程度可以影响社会联系和孤独感[17,18]。这些因素共同促进社会参与和整体心理健康，对维持认知功能至关重要[19-21]。
遗传在认知障碍和痴呆风险中也起着重要作用[22,23]。载脂蛋白E(APOE)基因的变异是阿尔茨海默病的主要遗传风险因素[24]。APOE基因有三种主要基因变体，即ε2、ε3和ε4等位基因[24]。在晚年，具有一个APOE-ε4等位基因拷贝的人患阿尔茨海默病的风险大约是ε3/ε3基因型的三倍，而具有两个ε4拷贝的人风险则高8-14倍[22]。然而，遗传因素本身既不是导致痴呆的充分条件，也不是必要条件，了解遗传因素与其他因素在认知障碍风险上的相互作用非常重要。
遗传和环境因素共同促成了认知障碍的风险[25]。基因-环境相互作用发生在环境效应取决于个体基因型时[26]。例如，在一项针对75岁或以上初级保健患者的纵向研究中，那些同时具有APOE-ε4等位基因和低体力活动(定义为每周少于一次体力活动)的人，与仅具有其中一个风险因素的人相比，向痴呆和阿尔茨海默病的转化率更高(21.5%)，以及更高的相对风险(相对风险：3.02，95%置信区间：2.07，4.42)[27]。研究涉及邻里和痴呆遗传风险因素的基因-环境相互作用，可以增强我们对疾病表现的理解，并通过为对特定环境效应高度敏感的个体提供有针对性的风险预防，显著影响精准医学[28,29]。
在本研究中，我们使用美国健康与退休研究中欧洲和非洲血统参与者的Cox比例风险分析数据。我们的目标是考察感知的邻里特征与新发认知障碍之间的关联。我们将认知障碍分为1)任何认知障碍(CIND或痴呆)、2)CIND或3)痴呆。我们按遗传血统组分层分析，因为多基因评分由于样本的遗传结构而在不同尺度上。此外，我们评估了感知的邻里特征与认知障碍之间的关联是否受阿尔茨海默病多基因评分的修饰。
方法
健康与退休研究
健康与退休研究是一项具有全国代表性的纵向小组研究，针对美国50岁及以上人群[30,31]。健康与退休研究由美国国家老龄化研究所(NIA U01AG009740)和社会保障管理局资助。密歇根大学社会研究所进行健康与退休研究。数据通过面对面和电话访谈收集，访谈每两年进行一次，自1992年研究开始以来。为保持其全国代表性，参与者样本每六年补充一次新队列。研究数据于2017年10月1日至2025年6月1日获取。作者在数据收集期间或之后无法获取可能识别个体参与者的资料。
邻里测量
2008年健康与退休研究参与者中的一半被随机选择回答有关其邻里的问题，而另一半在2010年波次被问及这些问题[31]。在我们的分析中，我们基于参与者接受邻里问题访谈的波次(2008年或2010年)建立了基线。参与者被要求在留置问卷中评估其邻里的各个方面。邻里被定义为参与者"当地区域"或其房屋"20分钟步行或约一英里范围内"。参与者评估的邻里特征包括：1)该区域没有涂鸦和破坏公物问题/涂鸦和破坏公物是该区域的大问题，2)该区域大多数人可以被信任/该区域大多数人不可信任，3)人们在该区域天黑后单独步行感到安全/人们在该区域天黑后单独步行会害怕，4)该区域大多数人很友好/该区域大多数人不友好，5)该区域保持非常干净/该区域总是充满垃圾和杂物，6)该区域没有空置房屋或店面/该区域有许多空置或废弃的房屋或店面，7)人们感到自己属于/不属于该区域。参与者被指示为每个问题选择1至7的值，其中1对应于第一个响应尺度，7对应于每个问题的后一个响应尺度。对每个邻里问题的响应进行了标准化(均值=0，标准差=1)。鉴于对这七个问题的回答之间存在相关性，我们使用主成分分析创建了一个主观邻里劣势指数，以识别代表邻里问题响应中最大变异的因素[32]。更高的主观邻里劣势指数表示更不利的邻里环境。在次要分析中，考虑了主观邻里劣势指数的二分版本，得分0或以下表示最不不利的邻里环境，得分高于0表示最不利的邻里环境。此外，我们使用每个邻里特征作为单独的暴露进行了补充分析。
认知状态
健康与退休研究在每个数据收集波次收集参与者的认知信息。我们在基线评估了参与者的认知功能，并在随后的十年内进行了多达五波次的认知评估随访，对于2008年基线的参与者为2010-2018年，对于2010年基线的参与者为2012-2020年。健康与退休研究认知评估包括十词即时和延迟回忆、序列7减法、倒数计数、物体命名以及日期和总统及副总统回忆。这些测试评估记忆、工作记忆、注意力和处理速度、语言以及定向，通过电话进行[33]。
我们使用了健康与退休研究认知功能测量填补数据，该数据提供了清理和填补的认知功能评估分数[34]。在每个波次，我们的研究样本中排除了代理受访者。为在健康与退休研究中对认知状态进行分类，我们使用了Langa-Weir方法，该方法使用来自健康与退休研究的认知评估(不包括定向和命名物体)的0-27复合分数。分数为0-6的个体被归类为痴呆，7-11为CIND，12-27为正常认知[35]。
阿尔茨海默病多基因评分
健康与退休研究在2006年、2008年、2010年或2012年收集唾液样本用于DNA处理。2006年使用漱口水收集方法，然后从2008年开始使用Oragene DNA收集套件(OG250)。使用Ilumina HumanOmni2.5 BeadChip阵列(HumanOmni2.5-4v1，HumanOmni2.5-8v1)测量约240万个单核苷酸多态性(SNPs)。华盛顿大学遗传协调中心进行基因分型质量控制。SNPs与基因组构建37/hg 19对齐，使用SHAPEIT2进行单倍型分相，并使用HapMap对照计算遗传主成分[36,37]。华盛顿大学遗传协调中心使用IMPUTE2进行填补，将约2100万个SNPs填补至1000基因组计划泛人群参考面板第3版第5版[38]。健康与退休研究的遗传数据可通过向美国国家老龄化研究所阿尔茨海默病遗传数据存储站点申请获得。
健康与退休研究使用自我认定的种族/民族和祖先遗传相似性来确定非洲和欧洲血统分析样本。为解释两个广泛血统组内的种群分层，在每个组内计算了局部遗传主成分并用于下游分析，由健康与退休研究提供[38,39]。
多基因评分提供了对表达给定特征的遗传倾向的定量总结度量[40]。健康与退休研究提供了来自国际阿尔茨海默病基因组学项目(IGAP)的阿尔茨海默病多基因评分，使用与阿尔茨海默病相关的SNPs，在两个全基因组关联p值阈值(pT)下：pT = 0.01和pT = 1.0[41]。在本研究中，我们使用了p值阈值pT = 0.01，并且评分中不包括连锁不平衡(即无修剪算法)。APOE基因区域(起始：43.38兆碱基，终止：45.43兆碱基，构建hg37)从多基因评分中移除，因为通过加权变体包括它不足以捕捉该区域归因的实质性风险[42]。因此，我们将APOE区域作为单独的协变量处理，以更好地解释其对痴呆风险的独立影响。我们的主要分析使用了在每个遗传血统组内z分数标准化的多基因评分(均值=0，标准差=1)。在后续分析中，我们将阿尔茨海默病多基因评分(不含APOE区域)在第75百分位进行二分，以表示处于阿尔茨海默病遗传风险最高四分位数的人群[43]。
协变量测量
我们根据先前证据选择了可能作为邻里特征与认知状态之间关联的混杂因素的协变量[44,45]。协变量在分析基线(2008年或2010年)评估，包括：年龄(连续，年)、性别(男性；女性)、最高教育程度(高中/GED以上；高中/GED；高中/GED以下)、主观社会地位(自我报告的社会阶梯站立位置，连续范围1[低]至10[高])[46]，以及贫困状态，定义为家庭收入是否低于美国人口普查贫困阈值(是；否)。此外，我们包括了基线波次(2008年波次；2010年波次)的指示变量，以考虑潜在的队列差异。
在敏感性分析中，我们考虑了额外的潜在混杂因素，包括吸烟(当前、曾经、从未)、酒精消费(饮酒时每天饮酒量)、2型糖尿病史(是、否)、抑郁症状(连续)、身体质量指数(BMI；连续，kg/m2)、自我评估听力(优秀、非常好、好、一般、差)、自我评估视力(优秀、非常好、好、一般、差、失明)、脑部相关疾病(是、否报告中风和/或精神问题)以及医生诊断的慢性医疗状况数量(0、1-2、3个或更多以下：高血压、糖尿病、癌症、肺病、心脏病和关节炎)，均在分析基线(2008年或2010年)测量。我们将这些协变量考虑在敏感性分析中，而不是主要分析中，因为尽管它们与认知状态相关[47-50]，但它们是时变的，可能受邻里因素影响。因此，这些变量可能位于因果路径上，而不是作为混杂因素。
样本选择
符合条件的健康与退休研究参与者是2008年和2010年波次中接受访问且邻里数据完整的参与者(n = 14,562)。然后，我们排除了遗传数据不完整(n = 5,220)、认知数据不完整(n = 717)和协变量数据不完整(n = 717)的参与者(图1和S1表)。此外，我们在痴呆为结果的分析中排除了基线时患有痴呆的参与者(N = 148)。对于任何认知障碍(CIND和痴呆)的分析，排除了基线时患有CIND和痴呆的参与者(N = 1,082)。在CIND特定分析中，我们进一步排除了随访期间在没有CIND先前记录的情况下发展为痴呆的参与者(N = 80)(图1和S1表)。
统计分析
所有分析按遗传血统(欧洲血统和非洲血统)分层。在双变量分析中，我们使用t检验(均值、标准差)描述连续变量的变量分布，使用卡方检验(计数、%)描述分类变量的认知功能分布。我们同样测试了纳入和排除样本之间的差异，以注意纳入样本中的选择偏差。
我们使用Cox比例风险模型来检验主观邻里劣势指数与新发认知障碍之间的关联，以及阿尔茨海默病多基因评分的效应修饰。在模型1中，我们包括了社会人口学因素(基线年龄、性别、教育、贫困状态、主观社会地位)、APOE-ε4携带者状态和基线年份指示变量的调整。模型2包括了阿尔茨海默病多基因评分和遗传主成分的额外调整。模型3进一步测试了主观邻里劣势指数和阿尔茨海默病多基因评分之间的交互作用。主观邻里劣势指数、协变量和补充变量在基线测量，认知功能在基线和随后10年内的五次随访波次中评估。
拟合了以下完全调整模型：
(1)其中 是给定协变量X在时间t的危险函数， 是在t时间的基线危险。我们使用此模型规格对按血统分层的三个单独比较进行了分析：1)将任何新发认知障碍(CIND或痴呆)作为结果与正常认知比较，2)将新发CIND作为结果与正常认知比较，3)将新发痴呆作为结果与无痴呆比较，其中"无痴呆"包括正常认知和CIND。这种方法通过在痴呆发作前将随访期间发展为CIND的个体保留在参考组中来保持样本量，这些个体进展为痴呆的风险更高。我们认为P值<0.05表示具有统计学意义。
我们在SAS(9.4版本)和R统计软件(4.3.3版本)中进行分析。
交互的相对超额风险
相加交互作用，比相乘交互作用更相关的公共卫生度量，在流行病学中经常被强调，因为它反映了联合暴露相关的绝对风险差异[51,52]。因此，我们在研究中计算了相乘和相加交互作用。为评估相加交互作用，我们使用二分化的主观邻里劣势指数和阿尔茨海默病多基因评分评估Cox比例风险模型。然后，我们计算了交互的相对超额风险(RERI)，以进一步阐明主观邻里劣势指数和阿尔茨海默病多基因评分对认知障碍的相加交互作用，因为它在Cox比例风险模型中表现出色[53]。RERI使用R统计软件(4.3.3版本)中的"epiR"包[54]计算。正RERI表示正交互作用或超过相加性，零表示无交互作用，负值表示负交互作用或低于相加性[55]。
敏感性分析
在我们的第一组敏感性模型中，我们包括了第三组变量作为协变量—吸烟状态、酒精消费、BMI、糖尿病、自我评估听力、自我评估视力、脑部相关疾病、慢性疾病数量和抑郁—这些是可能位于因果路径上而不是作为混杂因素的时变因素。此外，为确定任何单个邻里因素(感知安全、信任、友好、清洁、涂鸦、空置、归属—每个由邻里测量中的七个问题之一表示)是否驱动观察到的关联，我们将每个单个邻里因素作为暴露在建模中进行评估。
伦理
此二次分析获得了密歇根大学机构审查委员会(HUM00128220)的批准。参与者提供了书面知情同意。密歇根大学的研究实践由贝尔蒙特报告中概述的伦理原则指导，包括尊重人、有益和公正。
结果
描述性分析
在我们的研究样本中，发展认知障碍的参与者往往年龄更大，女性，主观邻里劣势指数更高(表示感知安全、友好和环境更低)，更可能具有较低的教育水平，并报告较低的主观社会地位(表1)。按遗传血统分层的样本分布包括703名非洲血统和6,123名欧洲血统(N = 6,826)的认知障碍样本；695名非洲血统和6,051名欧洲血统(N = 6,746)的CIND样本；以及971名非洲血统和6,789名欧洲血统(N = 7,760)的痴呆样本(图1和S2表)。此外，个体对七个邻里特征的响应是相关的(图2)。
欧洲血统样本
多变量分析
在欧洲血统样本中，主观邻里劣势指数每增加一个标准差，与任何认知障碍风险高9%(95%置信区间：1.03，1.15)、CIND风险高8%(95%置信区间：1.02-1.14)和痴呆风险高13%(95%置信区间：1.02-1.24)相关，这在完全调整模型(表2中的模型3)中得到证实。在完全调整模型中，阿尔茨海默病多基因评分每增加一个标准差，与任何认知障碍和CIND风险增加10%(95%置信区间：1.05-1.16)相关。阿尔茨海默病多基因评分与痴呆无显著关联。在欧洲血统样本中，主观邻里劣势指数和阿尔茨海默病多基因评分之间对任何结果均未发现显著的相乘交互作用(表2)。
RERI分析
在使用二分暴露(主观邻里劣势指数和阿尔茨海默病多基因评分)的模型中，与居住在最不利邻里环境中的个体相比，居住在更不利邻里环境中的个体患任何认知障碍的风险高21%(95%置信区间：1.08-1.36)，CIND风险高20%(95%置信区间：1.06-1.35)，痴呆风险高34%(95%置信区间：1.07-1.68)(S3表)。阿尔茨海默病多基因评分处于样本前25%的参与者患任何认知障碍的风险高12%(95%置信区间：1.01-1.25)。然而，二分化的阿尔茨海默病多基因评分与CIND风险(HR：1.13；95%置信区间：0.99-1.30)或痴呆风险(HR：1.20；95%置信区间：0.92-1.57)之间未观察到显著关联。此外，我们未观察到主观邻里劣势指数和阿尔茨海默病多基因评分之间对任何认知障碍(RERI：-0.02；95%置信区间：-0.31-0.27)、CIND(RERI：-0.03；95%置信区间：-0.32-0.27)或痴呆(RERI：0.01；95%置信区间：-0.61-0.63)的显著相加交互作用(S3表)。
非洲血统样本
多变量分析
我们观察到，主观邻里劣势指数每增加一个标准差，与任何认知障碍风险高5%(95%置信区间：0.94-1.17)、CIND风险高4%(95%置信区间：0.93-1.17)和痴呆风险高3%(95%置信区间：0.90-1.20)相关，这在完全调整模型中得到证实；然而，这些关联在统计学上不显著(表2)。我们未发现主观邻里劣势指数和阿尔茨海默病多基因评分之间相乘交互作用的证据；然而，检测小到中等效应的能力有限。
RERI分析
同样，在具有二分暴露的RERI模型中，居住在更不利邻里环境中与认知障碍发展风险更高相关，尽管关联不显著(S2表)。此外，我们未发现非洲血统样本中主观邻里劣势指数和阿尔茨海默病多基因评分对任何认知障碍、CIND或痴呆的相加交互作用的证据，其中检测交互作用的能力有限(S3表)。
敏感性分析
为测试我们模型的稳健性，我们添加了几个敏感性协变量，包括吸烟、酒精消费、BMI、糖尿病、自我评估听力、自我评估视力、脑部相关疾病、慢性疾病和抑郁(S4表)。在对敏感性变量进行调整后，欧洲血统样本中主观邻里劣势指数和阿尔茨海默病多基因评分与任何认知障碍和痴呆风险的关联仍然稳健(S4表)，然而，该关联在CIND欧洲血统样本中变得不显著(HR：1.05；95%置信区间：1.00-1.11)。阿尔茨海默病多基因评分和主观邻里劣势指数之间的相乘和相加交互作用效应在欧洲血统样本中均不显著(表2和S3表)。此外，主观邻里劣势指数和阿尔茨海默病多基因评分的所有主效应和交互效应在非洲血统样本中仍不显著(表2和S3表)。
为检验邻里的每个维度，我们分别测试了每个邻里因素。在欧洲血统样本中，当在Cox模型中考虑年龄、性别、教育、贫困、APOE-ε4、主观社会地位和遗传主成分时；邻里安全、信任、友好、清洁、涂鸦和归属都与欧洲血统样本中任何认知障碍、CIND和痴呆的更高风险单独相关(S5表)。在非洲血统样本中，只有邻里友好与任何认知障碍和CIND的风险显著相关(S5表)。
讨论
使用来自美国老年人口群基线纵向研究的数据，我们发现居住在更不利邻里环境中与欧洲血统中发展新发认知障碍的风险更高相关。此外，阿尔茨海默病多基因评分与欧洲血统个体的认知障碍相关。然而，我们未发现阿尔茨海默病多基因评分和主观邻里劣势指数对认知障碍的效应修饰证据，无论是在相乘还是相加上评估，尽管检测小到中等效应的能力，特别是在非洲血统中，有限。我们的结果表明，邻里特征影响认知障碍风险，独立于遗传易感性—阿尔茨海默病多基因评分。这些发现强调了邻里因素在认知障碍中的重要作用，并突显了需要在不利社区中检查有针对性的干预措施，以潜在地减轻认知下降。
欧洲血统发现与一致性
我们观察到，感知的邻里劣势(更高的主观邻里劣势指数)与欧洲血统样本中认知障碍风险增加相关。这一发现与现有文献一致。例如，一项针对10,289名中年和老年人口的基于人群的横断面研究表明，感知的交通问题和公园不足与认知功能较差相关[56]。在国家社会生活、健康和老龄化项目中，更高水平的感知邻里危险(距家1英里半径内，或距家20分钟步行范围内)与较低的认知功能相关，而居住在更紧密邻里环境中的居民表现出更好的认知表现[10]。同样，韩国一项针对1,974,944名50岁以上参与者的社区级研究发现，更高社区级社会信任与痴呆风险降低相关[13]。在将每个感知的邻里特征单独考虑的敏感性分析中，邻里安全、清洁、信任、清洁、涂鸦和归属与欧洲血统样本中认知障碍风险显著相关。这表明感知的邻里环境和邻里联系都是认知健康的关键风险因素。
非洲血统发现与一致性
主观邻里劣势指数和认知障碍之间的关联也在非洲血统参与者中观察到，但估计可能不精确，95%置信区间跨越零。我们确实注意到，感知的邻里友好与非洲血统参与者中认知障碍风险降低显著相关。现有研究表明，尽管美国黑人中产阶级显著增长，但许多人与白人同行相比仍继续居住在劣质邻里环境中[57-59]。这表明，即使收入水平上升，非洲血统社区仍然面临限制其获得更好住房和生活条件的结构性不平等。此外，这些不平等超出了住房，延伸到教育、就业和医疗保健等领域，影响少数族裔人口的整体健康[60]。邻里友好和社会支持，虽然不是唯一因素，可能在减轻导致非洲血统人口认知障碍的压力源方面发挥关键作用[61]。此外，HRS的性质可能引入选择性生存偏差，因为疾病负担较高的人不太可能被纳入或留在研究中[62]，可能低估了不利邻里环境对认知障碍的影响，使结果偏向于零。这个问题在种族少数群体中可能更为明显，与非西班牙裔白人群体相比，他们不成比例地受到累积劣势、慢性疾病和过早死亡的影响[63,64]。
邻里特征
我们利用通过主成分分析得出的主观邻里劣势指数来呈现邻里特征。虽然这种方法通过将相关变量整合为综合度量来减少维度，但它可能无法完全捕捉邻里特征之间的变异性。为解决这一限制，我们通过单独检查每个邻里特征进行敏感性分析，提供了更细致的视角。此外，该指数仅包括七个维度的主观邻里特征，可能无法全面反映相关因素的范围。未来研究应纳入额外变量，如步行便利性、美学吸引力和邻里多样性，以实现更全面的评估。此外，我们仅在基线测量邻里因素和协变量。尽管邻里特征往往相对稳定—特别是在本样本中，如果在未来的分析中将邻里因素作为时变变量包括在内，结果将更精确和动态。我们对主观邻里特征的关注是一个优势，因为这些措施捕捉了对环境的直接心理和情绪反应。然而，未来研究还应纳入客观邻里度量，以补充和验证我们的发现。
遗传因素
我们仅在欧洲血统参与者中发现阿尔茨海默病多基因评分与认知障碍之间的关联。尽管先前研究在欧洲和非洲血统人群中都发现了阿尔茨海默病多基因评分与认知障碍之间的显著关联[65-67]，但一些发现表明这些关联可能取决于APOE位点的纳入[68-71]。我们在欧洲和非洲血统样本中均观察到APOE-ε4状态与认知障碍的显著关联。这与另一项研究一致，该研究发现，与没有等位基因的参与者相比，欧洲血统样本中任何APOE-ε4等位基因的参与者患痴呆的可能性高2.42倍，非洲血统样本中高1.77倍[72]。APOE-ε4与认知障碍在不同人群中的稳健关联强化了其作为阿尔茨海默病及相关认知下降的重要遗传风险因素的作用[73]。此外，尽管非洲血统参与者样本量有限可能降低检测显著关联的统计能力，但与血统特异性多基因风险评分相关的其他因素也值得考虑。具体而言，本分析中使用的多基因风险评分主要来自欧洲血统人群的全基因组关联研究[74]。此类全基因组关联研究对非欧洲人群的转移性往往有限，这是由于不同血统之间的连锁不平衡、次要等位基因频率、遗传力和遗传相关性的差异[74]。此外，包括的分析欧洲血统样本的阿尔茨海默病多基因评分低于因协变量缺失而排除的样本。这种模式引发了选择偏差的可能性，这可能导致低估欧洲血统中阿尔茨海默病多基因评分与认知障碍之间的真正关联。
优势
我们的研究按血统分层，允许在特定人口亚组内检查遗传和邻里因素之间的相互作用。其次，我们采用纵向认知评估来评估随时间发展认知障碍的风险，这比横断面研究是一个优势。此外，我们在七个维度上纳入了邻里因素的主观测量：涂鸦、清洁度、空置、信任、归属、友好和安全。这种详细的探索使我们能够细致理解各种邻里方面如何随时间影响认知健康结果。
结论
我们的研究调查了七个主观邻里特征—集体和个别—以及遗传因素对认知障碍风险的影响。我们发现，在欧洲血统参与者中，居住在更不利邻里环境中和具有更高的阿尔茨海默病遗传风险与任何认知障碍、CIND和痴呆风险增加显著相关。然而，邻里特征对认知障碍风险的关联并不基于阿尔茨海默病的遗传风险而变化。鉴于本研究和先前文献提供的证据，我们认为邻里是认知健康的重要可修改风险因素。公共卫生干预应优先改善邻里安全、清洁度和促进社区联系(信任、友好和归属)，因为这些因素与认知障碍风险显著相关。未来研究应纳入邻里特征的纵向评估，以增强研究结果的稳健性。
致谢
我们感谢健康与退休研究的参与者和工作人员。
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