阿尔茨海默病常常打乱患者的日常规律。夜间难以安睡、辗转反侧和频繁的日间小憩是常见的早期预警信号。在疾病后期，患者通常会经历"日落综合征"（sundowning），即在傍晚时分出现加剧的意识混乱和躁动。这些规律暗示了阿尔茨海默病进展与昼夜节律系统之间存在密切关系——昼夜节律是调节睡眠、清醒和其他日常生物周期的体内生物钟。然而，直到最近，科学家们尚未完全理解这种联系的深度。
圣路易斯华盛顿大学医学院的一个研究团队现已在小鼠模型中证明，阿尔茨海默病会扰乱特定脑细胞内的昼夜节律。这种干扰改变了数百个基因开启和关闭的方式与时间，改变了帮助大脑正常运作的关键过程。
他们于10月23日发表在《自然·神经科学》上的研究结果表明，恢复或稳定这些内部节律可能为治疗阿尔茨海默病开辟新途径。
"已有82个基因被发现与阿尔茨海默病风险相关，我们发现其中约一半受昼夜节律控制，"领导这项研究的华盛顿大学医学院神经学夏洛特与保罗·哈格曼教授埃里克·S·穆西克医学博士、哲学博士表示。在模拟该疾病的小鼠模型中，这些基因不再遵循其通常的日常模式。"了解到许多阿尔茨海默病相关基因受昼夜节律调控，这为我们提供了机会，可以找到方法来识别治疗方案以调控它们，从而预防疾病进展。"
睡眠紊乱的负担
穆西克共同领导着华盛顿大学医学院的生物节律与睡眠中心(COBRAS)，专攻老年学和痴呆症研究。他指出，睡眠障碍是阿尔茨海默病患者看护者报告的最常见问题之一。他早期的研究表明，睡眠变化在记忆丧失明显出现前几年就开始了。除了给患者和看护者带来疲惫外，这些紊乱还会造成压力，可能加速疾病的进展。
他表示，打破这一循环首先要确定其起点。人体的昼夜节律系统调控着人类基因组中约20%的基因，协调消化、免疫反应和睡眠-觉醒周期等重要过程。在早期研究中，穆西克发现了一种名为YKL-40的蛋白质，它在一天中自然波动，有助于控制大脑中淀粉样蛋白的正常水平。过多的YKL-40（与人类阿尔茨海默病风险相关）会触发淀粉样蛋白的积聚——这种粘性蛋白质形成斑块，是该疾病的标志之一。
淀粉样蛋白对大脑计时机制的影响
由于阿尔茨海默病症状遵循重复的日常模式，研究团队怀疑可能有更多受昼夜节律调控的蛋白质和基因参与其中。在新研究中，他们检查了出现淀粉样蛋白积聚的小鼠、健康年轻小鼠以及无斑块的老年小鼠大脑中的基因活性。样本在完整的24小时内每两小时收集一次，以追踪基因表达如何随昼夜节律周期变化。
研究人员发现，淀粉样蛋白沉积扰乱了两种关键脑细胞类型——小胶质细胞和星形胶质细胞中数百个基因的正常节律。小胶质细胞充当大脑的免疫细胞，清除废物和有害物质，而星形胶质细胞则帮助神经元交流并维持健康功能。许多受影响的基因通常负责小胶质细胞清除废物（包括淀粉样蛋白）的能力。
尽管这些基因并未完全关闭，但它们通常的顺序和时间变得混乱，削弱了大脑清除毒素的协调系统。
新节律与潜在疗法
该研究还揭示，淀粉样蛋白斑块似乎在通常不遵循日常周期的基因中创造了新的节律模式。这些基因中有许多参与炎症或大脑对压力和失衡的反应。
据穆西克介绍，这些发现表明，旨在调整小胶质细胞和星形胶质细胞中昼夜节律的疗法可能支持更健康的大脑活动。
"我们还有很多需要理解的地方，但关键在于尝试以某种方式操控生物钟，使其更强、更弱或在特定细胞类型中关闭，"他说。"最终，我们希望学习如何优化昼夜节律系统，以防止淀粉样蛋白积聚和阿尔茨海默病的其他方面。"
本研究得到了美国国家老龄化研究所(R01AG054517, T32AG058518)、国家神经疾病与中风研究所(R01NS102272)和美国国立卫生研究院(R00AG061231)的支持。作者指出，内容反映他们的研究发现，不一定代表美国国立卫生研究院的官方观点。
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