“通过为研究人员提供工具，观察蛋白质在类似人体环境条件下的实际运动和形态变化，我们可以设计出更好、更精准的药物。”
布法罗大学雅各布斯医学院结构生物学助理教授托马斯·D·格兰特表示。
布法罗大学研究员托马斯·格兰特获得218万美元联邦拨款，创建新型人工智能工具，提升科学家对蛋白质在人体内运动和形态变化的理解。该工具名为SWAXSFold，旨在加速药物研发，帮助科学家为癌症到阿尔茨海默病等各种疾病的患者设计更好、更精确的药物。
“基本理念是我们正在革新在自然环境中研究蛋白质的方式，”雅各布斯医学院与生物医学科学学院结构生物学助理教授格兰特表示。“蛋白质不断运动并改变形状。现有方法通常只提供静态快照，但我们需要观察其动态行为以真正理解其功能，并设计有效靶向药物。”
该项目得到帝国AI（Empire AI）的计算能力支持。帝国AI是纽约州斥资5亿美元成立的研究联盟，致力于推进人工智能公共应用。格兰特正利用位于布法罗大学的帝国AI超级计算中心训练和验证SWAXSFold。
“帝国AI是关键部分，没有它我们无法进行如此规模的计算，”他说。
在自然环境中研究蛋白质
SWAXS是小角和广角X射线散射（small- and wide-angle X-ray scattering）的缩写。格兰特解释说，这类似于对溶液中的蛋白质进行高度复杂的X光成像。
“当X射线照射溶解在水中的蛋白质样本时，X射线会以特定模式散射，”他说。“通过测量不同角度（包括小角度和广角度）的X射线散射情况，我们可以提取蛋白质的大小、形状和内部结构信息。”
SWAXS使蛋白质能在自然环境中被研究——溶解于室温水溶液中，如同在人体细胞内一样。它免除了结晶或冷冻的需要，且速度快，能处理几乎任何大小的蛋白质。
格兰特指出，缺点是数据比现有方法更难解读，尤其在包含蛋白质内部结构信息的广角区域。研究人员常依赖粗略指标判断蛋白质模型的好坏。
“这就像温度计只显示‘热’或‘冷’，而非实际温度，”他说。“我们的方法则提供实际温度——不仅精确衡量模型的‘优劣’，还指出模型中哪些部分解析度更高。”
将数据融入AI预测流程
SWAXSFold中的“Fold”部分致敬AlphaFold——一款因利用深度学习预测蛋白质结构而获得2024年诺贝尔化学奖的人工智能程序。
“我们基本采用AlphaFold方法，并将其与实验数据整合，”格兰特表示。
AlphaFold基于氨基酸序列预测蛋白质结构，但蛋白质具有动态性，可呈现多种形态。
“AlphaFold无法知晓蛋白质在特定实验条件下的实际形态，”他补充道。“SWAXSFold通过将SWAXS实验数据直接纳入AI预测流程解决此问题。”
因此，研究人员不再仅向AI提供蛋白质序列并询问“可能长什么样？”，而是提供序列加实验数据，询问“在这些特定条件下实际长什么样？”
“此前从未有人将实验结构数据直接整合到AI训练和预测流程中，”格兰特表示。
旨在设计个性化药物
格兰特表示，该研究对药物发现至关重要，因为药物需结合蛋白质在人体内的实际形态，而非仅可能形态。
“目前许多药物研发失败，源于我们对蛋白质真实动态形态理解不足，”格兰特说。“通过为研究人员提供工具，观察蛋白质在类似人体环境条件下的实际运动和形态变化，我们可以设计出更好、更精准的药物。”
这对于涉及疾病但难以开发药物的蛋白质尤为重要——例如形态多变的致癌蛋白，或参与神经退行性疾病的蛋白质，因其动态性强或缺乏明显药物结合位点。
“我们还在开发工具，帮助研究人员理解致病突变如何改变蛋白质结构，”他说。“若能精确观察突变如何改变蛋白质形态和功能，我们就能设计针对特定变化的个性化疗法。”
该五年期拨款来自美国国立卫生研究院下属的国家普通医学科学研究所。
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