通过聚焦脑部炎症的触发因素，科学家们正在寻求一种新药物疗法，并现已理解为何部分携带该疾病关键风险因素的人会发展为痴呆。
作者：黎·霍珀
2025年9月22日
在南加州大学三所学院的联合专业知识支持下，科学家们正在开发一种针对阿尔茨海默病中先前未探索生物靶点的新药，该研究获得美国国立卫生研究院800万美元的资助。
由南加州大学凯克医学院的胡赛因·亚辛领导的团队，正在研究为何部分APOE4基因（阿尔茨海默病最强遗传风险因素）携带者会发展为痴呆，而其他人则保持认知健康。
亚辛表示：“我们的实验室已确定一种使大脑易受炎症影响的酶。当前的挑战是找到一种能够阻断该酶且无有害副作用的药物。”
他们的工作指向一种酶，该酶会分解大脑中的保护性ω-3脂肪酸并引发破坏性炎症。
大学内部合作
为应对这一挑战，亚辛与南加州大学多恩西夫文理学院及南加州大学米切尔森汇聚生物科学中心的维谢沃洛德·“谢瓦”·卡特里奇合作。卡特里奇的实验室正结合人工智能和基于物理的工具，扫描数十亿个小分子候选物，以找到能够穿透大脑保护屏障并契合酶活性位点的分子，如同钥匙插入锁中。
卡特里奇表示：“我们开发了计算工具，使我们能够快速完成这一过程。这实际上让我们在不到两年内就获得了临床前候选药物。”他使用了自己开发的名为V-SYNTHES的计算平台。
合作的第三方面由南加州大学阿尔弗雷德·E·曼药学院的药理学家斯坦·卢领导，他指导从实验室发现到安全药物的转化。他确定药物在体内的行为：如何代谢、如何消除，以及药物是否按预期工作或存在潜在风险。这些都是推进至人体一期临床试验前的关键步骤。
凯克医学院研究放射学教授陈凯领导的团队，正在捕捉药物对脑部炎症影响的图像。
阿尔茨海默病影响约600万美国人，每年给美国经济造成约3200亿美元的损失。尽管数十年的研究，少数获批药物对疾病标志性特征——淀粉样斑块或tau蛋白缠结——仅有轻微影响。南加州大学研究人员希望，针对脑部炎症将提供一条新的治疗途径。
这笔为期五年的800万美元资助，对亚辛的项目来说是一笔意外之财。他已探索被称为“钙依赖性磷脂酶A2”（cPLA2）的酶的作用约十年。当他的团队研究APOE4基因携带者的差异时，发现cPLA2水平升高者发展为痴呆。
亚辛表示：“迄今为止开发的药物选择性不高，因此如果它们能抑制这种酶，在高剂量下可能会抑制邻近酶。而其他酶非常关键——如果抑制它们，肯定会出问题。”
缩小候选范围
在卡特里奇实验室的帮助下，亚辛已缩小了可能药物配方的范围，以选择性靶向cPLA2。他现在正在第三代候选药物中筛选，聚焦于一种足以让制药公司推进至临床试验的候选物。
卢表示：“利用美国国立卫生研究院的支持，我们正将这些发现转化为可进入临床的药物。最终，我们想知道抑制炎症是否能减轻阿尔茨海默病的影响。”
在最近的工作中，亚辛的团队发现，当他们在阿尔茨海默病模型中阻断cPLA2时，不仅增强了ω-3脂肪酸在大脑中的有益作用，还修复了血脑屏障。其他阿尔茨海默病研究显示，大脑中渗漏的血管会减慢血流，并让有害物质渗入脑组织。
如果成功，该项目可能产出首个能穿透大脑的高度选择性cPLA2抑制剂，为神经退行性疾病治疗开启新篇章。
亚辛表示：“将发现转化为希望需要一个团队。”
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