关键要点
- 亨廷顿病（HD）是一种神经退行性疾病，具有运动、认知和精神症状，通常以神经精神病症状为首发表现。
- 该疾病由HTT基因中的CAG重复序列扩增引起，导致突变亨廷顿蛋白（mHTT）和神经退行性变。
- 当前治疗侧重于症状管理，尚无获批的疾病修饰疗法。
- 基因疗法，如CRISPR-Cas9，通过靶向分子水平，有望成为未来HD治疗的突破方向。
- 有效管理需要多学科方法，早期处理神经精神病症状并严格监测药物相互作用。
诊所故事
系列编辑 Nidal Moukaddam, MD, PhD
在《诊所故事：精神病学的艺术》本期中，我们探讨亨廷顿病（HD）的神经精神病症状及其临床表现。尽管运动病理在临床上易于识别，但相关的神经精神病表现尚未被充分理解，且缺乏系统性治疗试验，尽管这些症状对患者构成重大负担。此外，HD目前尚无疾病修饰疗法，进一步加剧了治疗挑战。
病例研究
“布莱克先生”是一名44岁男性，有5年重度抑郁症病史，经初级保健医生转诊后就诊于精神科医生。他主诉新出现的认知功能障碍，近期注意力难以集中且健忘严重，导致工作 appointments 频繁遗漏。布莱克先生表示此状况已持续数周，并因此在工作中遇到困难。他怀疑这可能与近期氟西汀剂量从每日20毫克增至30毫克有关（用于控制加重的抑郁症状）。他否认存在震颤、不自主运动或头痛等躯体或运动症状，但报告焦虑和易激惹加重。家族史显示其母亲44岁时自杀。
精神科医生实施了蒙特利尔认知评估（MoCA），布莱克先生得分为21分，提示轻度认知障碍。鉴于此，精神科医生将他转诊至神经科医生以评估新发认知症状。神经科医生进行全面神经系统检查后，未发现主要运动功能缺陷。再次询问家族史时，布莱克先生透露母亲有情绪波动史，并在他同龄时自杀。谈及祖父母时，他仅记得外祖父常有随机“抽搐”样动作。
神经科医生进行基因检测，结果证实HTT基因突变，确诊布莱克先生患有HD。医生向他解释了HD的预后及症状三联征（运动、精神和认知症状）的进展过程。他被处方每日20毫克美金刚用于认知缺陷，并继续每日30毫克氟西汀治疗。神经科医生与精神科医生协作监测其疾病进展，并根据需要调整用药。
五年随访
布莱克先生再次就诊时，已发展为全面HD病理。他正接受多药联合治疗，包括多巴胺调节剂、N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂、抗抑郁药和抗焦虑药。神经科医生告知他一项针对基因疗法的临床试验即将启动，该疗法有望使mHTT失活，并协助他完成入组。
HD概述
HD是一种累及基底神经节的进行性神经退行性疾病，表现为认知、运动及行为/精神功能障碍，最终导致严重残疾乃至死亡1,2。该病在西方人群中的患病率最高，达每10万人10.6至13.7例，过去20年全球患病率呈上升趋势1,2。疾病源于4号染色体HTT基因的CAG三核苷酸重复序列扩增，产生致病突变亨廷顿蛋白（mHTT）1,2。谷氨酰胺兴奋性毒性、线粒体功能障碍、氧化应激和神经炎症等机制被提出用于解释临床表现2,3。最终，mHTT使基底神经节中中型多棘神经元（MSNs）易受损并发生神经退行性变。由于HD累及基底神经节，其分子进展呈双相性：起始于基底神经节间接通路的丧失，进而发展至直接通路。神经退行性变导致尾状核和壳核萎缩。HD还表现为单基因常染色体显性遗传且完全外显，即携带至少一个突变基因/等位基因的个体必然发病2。
HD症状遵循运动、认知及精神/行为障碍的三联征，通常于中年期显现1-3。其双相进展表现为早期高运动相（如舞蹈症等不自主运动）和晚期低运动相（自愿运动受抑制，导致运动迟缓、肌张力障碍、步态异常等）1,2。认知方面，HD导致情绪处理及执行功能（如注意力、决策能力等）受损，并有周围神经系统间接损伤证据1,2。精神表现广泛，显著影响焦虑、抑郁、强迫行为、易激惹、攻击性和精神病性症状1,2。HD诊断可在任何时间进行，但通常在中年症状出现后确立3。鉴于其遗传特性，临床诊断常结合HTT基因突变阳性检测、认知测试及神经影像学1,2。针对高风险人群的预测性检测可在症状出现前进行，通常用于生殖目的1。
目前尚无获批的HD疾病修饰疗法，因此治疗仅针对症状3。运动症状（如高运动症和舞蹈症）治疗局限于通过多巴胺调节剂/拮抗剂及抗谷氨酸能药物补充间接通路。鉴于基底神经节通路机制，间接通路治疗可能加剧直接通路症状（如运动迟缓和强直）。多巴胺激动剂虽经研究，但效果有限3。认知障碍通常采用NMDA受体拮抗剂（如美金刚）治疗，以减轻谷氨酸介导的兴奋性毒性3。精神及行为治疗则遵循特定症状的常规方案（如抗抑郁药、抗精神病药等）3。
基因疗法（特别是成簇规律间隔短回文重复序列关联蛋白9，CRISPR-Cas9）通过使mHTT失活，展现出疾病修饰治疗的潜力3。HD是一种完全外显疾病，预后极差。疾病呈进行性发展，症状对生活质量产生深远影响1,2。尽管HTT基因已被识别，但导致纹状体MSNs神经退行性变的机制尚不明确，使得治疗选择受限，仅能开发基因疗法或对症处理1-3。
HD管理与治疗
尽管HD是学术研究热点，其神经精神病症状的管理却远不如运动或认知表现受重视4。精神症状——更准确地说，神经精神病症状——不仅常见，更是疾病完整谱系（即三联征）的组成部分，给患者带来严重情感负担5。事实上，神经精神病症状（NPS）常为HD首发表现，在舞蹈症等运动症状出现前20年即可发生于非典型阶段6。机制研究表明，基底神经节神经元丧失及最终脑退行性变是NPS的核心诱因。由此引发的神经退行性变似乎影响边缘系统、眶额-皮质下环路及前扣带回-皮质下环路等其他神经通路6。NPS范围广泛，包括情感性及非情感性障碍（如抑郁、躁狂和焦虑）6,7，以及淡漠、冲动、失抑制、性功能障碍、强迫症状和精神病性症状等行为问题6,7。NPS在HD中表现的异质性和复杂性使其药物治疗尤为困难5。加之缺乏循证临床试验支持疾病修饰疗法，药物选择极为有限8。
医生应尽早识别NPS并启动治疗，采取药物干预、咨询、行为疗法和支持相结合的多学科方法4。抑郁是HD最常见的NPS，贯穿疾病全程的非典型阶段，通常作为前驱症状先于运动症状出现，并随病程进展而加重9。HD中的焦虑也很常见，常与抑郁共存于前驱期，并可能恶化后续运动和认知症状5。易激惹/攻击性是另一高发NPS，患者对微小刺激即易怒9。另一方面，淡漠作为中晚期常见NPS，患者对日常活动兴趣和动力显著下降9。这些特定NPS相互关联，使HD患者自杀风险增至普通人群的4-5倍6。强迫症状和精神病性症状虽较少见，但也有文献记载6。药物治疗遵循精神症状的标准指南（如抑郁采用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂），但疾病修饰治疗研究严重不足8。鉴于NPS范围广泛，必须密切监测药物相互作用以避免不良反应或症状加重6。同时，需考虑将行为疗法纳入特定NPS的治疗指南5。认知症状在晚期可表现为类痴呆症状。图示概述了一线药物治疗、替代药物类别及行为干预方案4,5,10。
结论性思考
尽管HD常以舞蹈症等高运动症状为特征，但其精神表现同样普遍且对患者造成巨大负担。治疗HD患者的精神科医生会遇到抑郁、焦虑、激越、淡漠、强迫症甚至精神病性症状；实际上，神经精神病症状范围更为广泛。针对HD患者的精神表现治疗，必须遵循最新药物治疗指南，密切关注药物相互作用和矛盾效应10。鉴于症状复杂性，某些药物可能缓解一组症状却加剧另一组。此外，医生必须采取跨学科协作模式，通过传统行为/心理疗法帮助患者管理症状。
在HD中，神经精神病症状常先于运动症状出现，这使精神科医生可能成为首诊医师。因此，精神科医生必须能够识别HD NPS模式，及时下达必要医嘱和转诊以确保最佳预后。例如，精神科医生可对疑似HD前驱期患者开具基因检测。治疗过程中，HD患者常同时就诊多位医生并服用多种药物。因此，精神科医生、神经科医生及患者必须深度协作，确保高效药物管理和适当护理。
遗憾的是，HD的机制尚未阐明，且尚无真正的疾病修饰疗法，仅有对症治疗手段。即便如此，针对HD神经精神病症状的药物治疗方案也缺乏临床试验证据支持。当前研究指向Cas9等基因疗法可能在分子层面治疗HD患者。鉴于治疗选择有限，医生应致力于推动HD临床试验等研究进展。当症状加剧时，家庭支持也至关重要。
Saadah先生 是德克萨斯A&M大学医学院学生，研究兴趣集中于神经病学/精神病学交叉领域。Moukaddam博士 是贝勒医学院精神病学系教授，哈里斯卫生系统门诊精神病学主任，同时担任《精神病学时报》编辑委员会成员。
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