GLP-1是一种天然的人体激素，能够调节血糖水平。科学家现已开发出长效GLP-1药物，可用于治疗2型糖尿病、肥胖症以及一系列其他疾病。
GLP-1是什么，它的作用是什么？
胰高血糖素样肽1（GLP-1）是一种肽类肠促胰岛素激素，当人们进食时，它会自然地由肠道细胞释放，降低血糖水平。它来源于一种称为前胰高血糖素原的前体蛋白；该前体还会产生升高血糖的激素胰高血糖素，以及似乎促进肠道细胞生长的胰高血糖素样肽2（GLP-2）。在正常生理条件下，这种激素会在几分钟内被一种称为二肽基肽酶IV（DPP-4）的酶分解。
洛克菲勒大学的化学家Svetlana Mojsov发现了前胰高血糖素原中的切割位点，这些位点导致生物活性GLP-1的产生，后来她开发了其化学合成方法。
洛克菲勒大学的化学家、GLP-1研究领域的先驱Svetlana Mojsov多年来一直研究胰高血糖素，当她首次识别出前胰高血糖素原中产生生物活性GLP-1的切割位点时。Mojsov在之前接受《科学家》杂志采访时说："当我完成对胰高血糖素的研究时，我真的已经将其序列牢记于心，正着背、倒着背都行。正是对胰高血糖素序列及其生物学的了解……实际上对我发现GLP-1至关重要。"
最初，人们认为GLP-1只是负责触发胰腺分泌胰岛素，但科学家很快发现该激素还抑制胰腺分泌胰高血糖素并延缓胃排空。这些发现促使研究人员开发GLP-1药物来降低2型糖尿病（T2D）患者的血糖水平，从而引发了疾病管理的范式转变。
在这些第一代GLP-1药物在T2D治疗中取得成功后，科学家继续发现了这种非凡激素的广泛影响和应用。GLP-1药物，如重磅药物Ozempic（司美格鲁肽）现在已被广泛用于治疗肥胖症以及T2D，为这些患者提供了降低心血管和肾脏疾病风险的益处。科学家目前正在研究使用新一代GLP-1药物治疗中枢神经系统疾病（如阿尔茨海默病、帕金森病和中风）、神经精神疾病以及心血管疾病的可能性。
GLP-1如何工作？
天然GLP-1和GLP-1药物具有高度多效性，意味着它们作用于多个分子通路并在体内产生一系列效应。GLP-1药物通过促进饱腹感、减少食物摄入，从而降低体重和血压。要理解GLP-1的作用机制，关键是要了解它如何与GLP-1受体相互作用，以及GLP-1激动剂与天然GLP-1的区别。
GLP-1受体
GLP-1受体通常被称为GLP-1R，是一种与GLP-1结合的G蛋白偶联受体（GPCR）。GLP-1受体表达在多种不同组织的细胞表面，包括胰腺、肠道、肝脏、中枢和自主神经系统、免疫系统、心脏和肌肉。GLP-1受体的广泛表达解释了GLP-1药物的广泛效应。
GLP-1激动剂
胰高血糖素样肽1受体激动剂，通常称为GLP-1激动剂或GLP-1Ras，是模仿天然激素的药物。这些药物是肽的合成形式，或GLP-1模拟物，它们与GLP-1受体结合并作用于相同的通路。与在体内寿命非常短的天然GLP-1不同，GLP-1激动剂被设计为抵抗DPP-4的降解，使其具有更长的半衰期。
GLP-1作用机制
当天然激素或GLP-1药物与GLP-1受体结合时，它们会触发细胞内信号级联；配体激活其GPCR，进而激活细胞内G蛋白。这些G蛋白随后增加环磷酸腺苷第二信使，然后激活蛋白激酶A。这种级联导致胰岛素的产生，阻止胰高血糖素的释放，并延缓胃排空。
该激素还通过磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B通路发挥作用，该通路负责维持胰腺的β细胞。研究人员仍在研究GLP-1药物在GLP-1受体表达的其他组织（包括大脑、心脏和免疫系统）中的机制和效应。
GLP-1药物的开发
在发现天然激素几十年后，现在已有几种可用的GLP-1药物——或称为GLP-1受体激动剂——可用于治疗糖尿病、肥胖症和其他疾病。在她20世纪80年代的原始发现后不久，Mojsov与实验室技术人员一起查看人类补充GLP-1测试结果时，意识到她发现了某种重要的东西。"我记得我们俩看着数据，我们对视了一下说，'嗯，这将成为一种药物，'"她说。
诺和诺德公司的药物科学家Lotte Bjerre Knudsen开发了几种GLP-1药物，包括利拉鲁肽和司美格鲁肽。
然而，开发有效GLP-1药物的竞争将研究人员带入了充满挑战的道路。由于天然GLP-1在1-2分钟内被DPP-4快速分解，它需要连续给药，或者研究人员需要生产一种具有改进稳定性、在血液中持续时间更长的模拟物。这项任务落在了诺和诺德公司的药物科学家Lotte Bjerre Knudsen身上。她告诉《科学家》杂志："我只是想，'好吧，我要说服他们。'而且这种方式变得很有趣。"
第一种基于GLP-1的药物有着不寻常的起源故事。它在毒蜥（一种有毒爬行动物）的唾液中被发现，肽exendin-4是人类激素的结构类似物，半衰期约为2.4小时。研究人员开发了exendin-4的合成版本称为艾塞那肽，并证明它可以降低T2D患者的血糖。2005年获批的艾塞那肽是第一种可用的GLP-1药物，后续的修改使其能够延长释放。其他第一代GLP-1药物包括利拉鲁肽，这是一种合成肽，附加了脂肪酸以提高稳定性。由Knudsen开发的利拉鲁肽可以每天给药一次。
在经历了几次挫折和挑战后，包括Knudsen在内的研究人员开发了改进的新一代GLP-1药物。这些药物具有显著改善的药代动力学特性，且为长效药物，只需每周给药一次。这包括重磅药物司美格鲁肽（更为人熟知的品牌名是Ozempic或Wegovy）和替尔泊肽（Mounjaro）。美国食品药品监督管理局（FDA）于2021年批准司美格鲁肽用于治疗糖尿病和肥胖症，该药物随后为其开发者带来了数十亿美元的收益。
Knudsen承认，她是为GLP-1药物成为当今巨头做出贡献的众多研究人员之一。"这是一段有趣的旅程，"Knudsen说。"当你看到像GLP-1这样的成功故事时，会有多位发明者。"
GLP-1副作用：GLP-1安全吗？
GLP-1药物已获批准用于治疗糖尿病和肥胖症，这意味着FDA确定对于患有这些疾病的患者，服用该药物的益处大于潜在风险。但GLP-1安全吗？让我们来看看GLP-1的副作用、是否存在真正的"天然"GLP-1替代品，以及这些药物对大脑的影响。
GLP-1长期副作用
使用司美格鲁肽和类似药物存在显著且常见副作用的风险。GLP-1的副作用包括胃肠道并发症，如恶心、呕吐、腹泻、便秘和憩室炎。服用这些药物的人也有更高的风险患上GLP-1长期副作用，如眼疾、胆囊疾病、急性胰腺炎和癌症。研究仍在继续评估GLP-1药物导致精神问题（如自杀意念）的可能性。此外，GLP-1药物诱导的大量体重减轻来自于瘦肌肉组织，这对健康和长寿至关重要。
是否真的存在"天然"GLP-1？
天然GLP-1由身体产生，然而，如我们之前讨论的，它的寿命非常短，T2D和其他代谢障碍患者可能会经历激素分泌减少或对其敏感性降低。由于GLP-1药物价格昂贵、获取困难且有显著副作用，许多人试图通过营养调整来增加其天然激素的产生。增加天然GLP-1的产生并不具有与GLP-1药物相同的效果，因为它仍然被DPP-4酶快速降解。
GLP-1对大脑的影响
GLP-1受体在下丘脑、脑干和中枢神经系统的其他部位表达，帮助GLP-1药物通过减少饥饿感和增加饱腹感来减轻体重。然而，科学家仍在研究GLP-1对大脑的其他影响。在啮齿动物中的研究表明，像司美格鲁肽这样的模拟物会改变大脑中的奖赏通路，可能减少对食物、药物和烟草的成瘾。其他研究证明司美格鲁肽可以降低小鼠对疼痛的敏感性。
GLP-1药物在治疗神经退行性疾病方面也显示出潜力。帕金森病动物模型显示，用司美格鲁肽治疗可以恢复多巴胺水平并缓解症状。在阿尔茨海默病模型中，研究人员证明司美格鲁肽可以减轻记忆和认知缺陷并防止神经元死亡。
科学家们继续探索GLP-1在糖尿病和肥胖症之外的效应和应用，并改进GLP-1药物以避免副作用并延长寿命。最近的研究表明，GLP-1药物在治疗心血管疾病、神经退行性疾病以及药物和酒精成瘾等方面可能具有前景。Mojsov表示，基础GLP-1研究与临床研究之间的协同作用为企业和学术界之间的合作提供了完美环境。"我们可以互相引领，"Mojsov说。"我们面前有很多非常有趣的问题。"
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